Veel van de karakteristieke kenmerken van het Angelman-syndroom zijn het gevolg van het functieverlies van een gen genaamd UBE3A. Mensen erven normaal gesproken één kopie van het UBE3A-gen van elke ouder. Beide kopieën van dit gen zijn ingeschakeld (actief) in veel lichaamsweefsels. In bepaalde delen van de hersenen is echter alleen de kopie die is geërfd van de moeder van een persoon (de maternale kopie) actief. Deze ouder-specifieke genactivering wordt veroorzaakt door een fenomeen dat genomische imprinting wordt genoemd. Als de maternale kopie van het UBE3A-gen verloren gaat door een chromosomale verandering of een genmutatie, heeft een persoon geen actieve kopieën van het gen in sommige delen van de hersenen.
Verschillende genetische mechanismen 
kan de maternale kopie van het UBE3A-gen inactiveren of verwijderen. De meeste gevallen van het Angelman-syndroom (ongeveer 70 procent) doen zich voor wanneer een segment van het maternale chromosoom 15 dat dit gen bevat, wordt verwijderd . In andere gevallen (ongeveer 11 procent) wordt het Angelman-syndroom veroorzaakt door een mutatie in de maternale kopie van het UBE3A-gen.
In een klein percentage van de gevallen ontstaat het Angelman-syndroom wanneer een persoon twee exemplaren van het chromosoom erft. 15 van zijn of haar vader (vaderlijke kopieën) in plaats van één kopie van elke ouder. Dit fenomeen wordt paternale uniparentale disomie genoemd. In zeldzame gevallen kan het Angelman-syndroom ook worden veroorzaakt door een chromosomale herschikking die translocatie wordt genoemd, of door een mutatie of ander defect in het DNA-gebied dat de activering van het UBE3A-gen regelt. Deze genetische veranderingen kunnen abnormaal UBE3A of andere genen op de maternale kopie van chromosoom 15 uitschakelen (inactiveren).
De oorzaken van het Angelman-syndroom zijn onbekend bij 10 tot 15 procent van de getroffen individuen. Veranderingen waarbij andere genen of chromosomen betrokken zijn, kunnen in deze gevallen verantwoordelijk zijn voor de aandoening.
Bij sommige mensen met het Angelman-syndroom wordt het verlies van een gen genaamd OCA2 geassocieerd met lichtgekleurd haar en een lichte huid . Het OCA2-gen bevindt zich op het segment van chromosoom 15 dat vaak wordt verwijderd bij mensen met deze aandoening. Het verlies van het OCA2-gen veroorzaakt echter niet de andere tekenen en symptomen van het Angelman-syndroom. Het eiwit dat uit dit gen wordt geproduceerd, helpt bij het bepalen van de kleur (pigmentatie) van de huid, het haar en de ogen.