Flere genetiske endringer er funnet å øke risikoen for SJS / TEN som respons på utløsende faktorer som medisiner. De fleste av disse endringene forekommer i gener som er involvert i immunsystemets normale funksjon.
De genetiske variasjonene som er sterkest assosiert med SJS / TEN forekommer i HLA-B-genet. Dette genet er en del av en familie av gener som kalles humant leukocyttantigen (HLA) -kompleks 
. HLA-komplekset hjelper immunforsvaret med å skille kroppens egne proteiner fra proteiner laget av fremmede inntrengere (som virus og bakterier). HLA-B-genet har mange forskjellige normale variasjoner, slik at hver persons immunsystem kan reagere på en bredt spekter av fremmede proteiner. Visse variasjoner i dette genet forekommer mye oftere hos personer med SJS / TEN enn hos personer uten tilstanden.
Studier antyder at HLA-B-genvariasjoner assosiert med SJS / TEN får immunforsvaret til å reagere unormalt til visse medisiner. I en prosess som ikke er godt forstått, forårsaker stoffet immunceller kalt cytotoksiske T-celler og naturlige killer (NK) celler for å frigjøre et stoff kalt granulysin som ødelegger celler i huden og slimhinner. Døden til disse cellene forårsaker blemmer og avskalling som er karakteristisk for SJS / TEN.
Variasjoner i flere andre HLA- og ikke-HLA-gener har også blitt studert som potensielle risikofaktorer for SJS / TEN. Imidlertid utvikler de fleste med genetiske variasjoner som øker risikoen for SJS / TEN aldri sykdommen, selv om de blir utsatt for medisiner som kan utløse den. Forskere mener at ytterligere genetiske og nongenetiske faktorer, hvorav mange er ukjente, sannsynligvis spiller en rolle for om et bestemt individ utvikler SJS / TEN.
Legemidlene som ofte er forbundet med SJS / TEN inkluderer flere medisiner som er brukes til å behandle anfall (spesielt karbamazepin, lamotrigin og fenytoin); allopurinol, som brukes til å behandle nyrestein og en form for leddgikt som kalles gikt; en klasse med antibiotika som kalles sulfonamider; nevirapin, som brukes til å behandle HIV-infeksjon; og en type ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) kalt oxicams. Andre faktorer kan også utløse SJS / TEN. Spesielt har disse hudreaksjonene skjedd hos personer med en uvanlig form for lungebetennelse forårsaket av infeksjon med Mycoplasma pneumoniae og hos personer med virusinfeksjoner, inkludert cytomegalovirus. Forskere mistenker at en kombinasjon av infeksjoner og medisiner kan bidra til sykdommen hos noen individer. I mange tilfeller blir det aldri oppdaget noen endelig utløser for en persons SJS / TEN.