Ride var en av fem besetningsmedlemmer om bord på romfergen Challenger STS-7. 18. juni 1983 ble hun den første amerikanske kvinnen i verdensrommet, og den yngste amerikaneren i verdensrommet. Oppdraget tok en uke å fullføre. Før lanseringen ble Dr. Ride intervjuet flere ganger om hennes forberedelse til å gå ut i rommet. Blant spørsmål om treningen hennes, ble hun også stilt spørsmål om hvordan rommet skulle påvirke hennes evne til å reprodusere, og hva slags sminke hun skulle ta på seg oppdraget. Hun håndterte spørsmålene med nåde, og sa senere: «Det er synd at dette er så stort. Det er synd at samfunnet vårt ikke er lenger.»
Under oppdraget var Ride flyingeniør. Hun lanserte to kommunikasjonssatellitter og betjente skyttelens mekaniske arm, samt gjennomførte eksperimenter. Under et intervju fra 2008 minnet Ride: «På lanseringsdagen var det så mye spenning og så mye som skjedde rundt oss i besetningskvartaler, selv på vei til skyteplassen, tenkte jeg ikke så mye på det den gangen – men jeg skjønte hvilken ære det var å bli valgt ut til å være den første som fikk sjansen til å gå ut i verdensrommet. «
5. oktober 1984 reiste Ride på et nytt skytteloppdrag – STS-41G. Hun brukte åtte dager på å utføre vitenskapelige observasjoner av jorden. Hun også jobbet med tankingsteknikker for transport. Etter sitt andre oppdrag jobbet Ride med å undersøke Challenger-ulykken i 1986. Etter etterforskningen tok hun rollen som spesialassistent til NASA-administratoren for lang rekkevidde og strategisk planlegging.
Ride fungerte som direktør for California Space Science Insti tute, et forskningsinstitutt ved University of California. Hun jobbet også som fysiker og fysikkprofessor ved University of California, San Diego. Ride var medlem av presidentens komité for rådgivere om vitenskap og teknologi og satt i rådgivende råd for det nasjonale kvinnes historiemuseum.
Hun døde 23. juli 2012 etter en 17 måneders kamp med kreft i bukspyttkjertelen. Hun var 61. I løpet av livet holdt Ride sitt personlige liv privat. Hun giftet seg med andre astronaut Steve Hawley i 1982, men de skilte seg i 1987. Etter at hun gikk bort, åpnet Tam OShaughnessy opp om deres 27-årige forhold. De møttes som barn mens de konkurrerte i tenniskonkurranser, forble nære venner, og vennskapet blomstret til kjærlighet. Ride og OShaughnessy var åpne om forholdet deres som partnere og som forretningspartnere, spesielt mot slutten av Rides liv. Ikke bare er Ride den første amerikanske kvinnen i rommet, hun er også den første anerkjente homofile astronauten. I 2013 hedret president Obama Rume posthumt med en presidentens frihetsmedalje, og OShaughnessy tok imot prisen.
Dr. Sally Ride var lidenskapelig opptatt av å forbedre vitenskapelig utdanning og hjelpe unge kvinner og jenter med å interessere seg for vitenskap. En av hennes bestrebelser var Imaginary Lines, som støtter jenter som er interessert i matte, naturfag og teknologi. Hun skrev også syv barnebøker med romutforskningstemaer. Hun og OShaughnessy etablerte Sally Ride Science, en ideell organisasjon som oppfordrer barn fra alle bakgrunner til å interessere seg for vitenskap, teknologi, ingeniørfag og matematikk (STEM.) Selv etter hennes død inspirerer Sally Rides arv folk til å strekke seg etter stjernene .