Hans far var lege som immigrerte til Chicago-området fra Israel, og Emanuel ble oppvokst i en ortodoks jødisk husstand. Han gikk på Sarah Lawrence College (B.A., 1981) før han oppnådde en mastergrad (1985) i tale og kommunikasjon ved Northwestern University.
På begynnelsen av 1980-tallet lanserte Emanuel sin politiske karriere. Han jobbet for en forbrukerrettighetsorganisasjon før han tjente på Paul Simons vellykkede amerikanske senatkampanje i 1984. I 1989 hadde Emanuel etablert et rykte som en vanskelig politisk operatør. Det året var han sjefssamler for Richard M. Daleys ordføreløp i Chicago, som Daley vant. I 1992 ble han med i Clintons presidentkampanje som finansdirektør, og han ble en av Clintons mest pålitelige rådgivere i spørsmål om politikk. Emanuel spilte en nøkkelrolle i å fremme saker på Clinton-agendaen, særlig den nordamerikanske frihandelsavtalen og 1994-forbudet mot angrepsvåpen. Han forlot politikken i 1999 for å jobbe for en investeringsbank i Chicago, og hans suksess i den rollen bidro til å finansiere hans vellykkede kongressdrift i 2002. Han satt også kort (2000–01) i Freddie Mac-styret.
Emanuel gjenopprettet seg raskt som en viktig aktør i demokratisk partipolitikk. Etter en skuffende oppvisning landsomfattende ved kongressvalget i 2004, vendte den demokratiske ledelsen seg til Emanuel, som ble utnevnt til leder for den demokratiske kongresskampanjeutvalget året etter. I den rollen var det hans jobb å identifisere sårbare republikanske kandidater, rekruttere egnede demokratiske kandidater og sikre finansiering for å gjøre løpene konkurransedyktige. I midtveisvalget i 2006 fikk demokratene plukke opp 30 kongressseter og sikre flertall i Representantenes hus for første gang siden 1995. I 2007, ved starten av den nye kongressmøtet, ble Emanuel valgt til demokratisk valgstyreleder. Etter valget i 2008, hvor demokratene vant ytterligere 21 kongressseter, var en av presidentens valgte Obamas første utnevnelser å kalle Emanuel til sin stabssjef.
I det innlegget var Emanuel innflytelsesrik i utformingen av politikken, og han bidro til å sikre gjennomføring av en slik lovgivning som 787 milliarder dollar stimulans og helsereform. I oktober 2010 trakk han seg som stabssjef for å stille som ordfører i Chicago ved valget i februar 2011. Til tross for juridiske utfordringer for Emanuels valgbarhet – valgloven i Chicago har 12 måneders boplikt for kandidater før valget – vant Emanuel og vant flertallet av stemmene mot fem kandidater ved valget og unngikk dermed en avrenning. Han tiltrådte 16. mai 2011.
Byen opplevde solid økonomisk vekst, men Emanuels første periode ville i stor grad være preget av en kontroversiell beslutning om å stenge dusinvis av offentlige skoler og ved Chicagos første lærerstreik på 25 år. Spenningen mellom borgermesterkontoret og det mektige Chicago Teachers Union (CTU) vil bidra til byens aller første ordførervalg, i 2015, da en sterk fremvisning av CTU-støttet kandidat Jesús («Chuy») García forhindret Emanuel i å sikre seg 50 prosent pluss en av stemmene som er nødvendige for å vinne gjenvalg i første runde. Med en velfinansiert kampanje som nesten utelukkende fokuserte på å adressere byens budsjettkrise, ble Emanuel seirende i avrenningen i april 2015.
Emanuels andre periode var dominert av kontroverser rundt skytingen av Laquan McDonald, en afroamerikansk tenåring drept av en politibetjent i Chicago. Selv om hendelsen skjedde i oktober 2014, sperret Emanuels kontor utgivelsen av videoen av skytingen frem til november 2015 , da en domstol beordret at opptakene skulle offentliggjøres. Politiets uttalelser om skytingen var i strid med hendelsene som er avbildet i videoen, og advokatkontoret i Cook County straks innlevert drapssiktelse mot politibetjent Jason Van Dyke.Byen Chicago hadde allerede betalt et oppgjør på $ 5 millioner til McDonalds familie, og i kjølvannet av disse hendelsene fordampet Emanuels støtte blant byens afroamerikanske samfunn. Selv om Emanuel erstattet politioverbetjent og innledet reformer innen politiavdelingen, fortsatte auraen med et forsøk på å skjule seg rundt hans administrasjon. Da feltet for demokratiske utfordrere for ordførervalget i Chicago i 2019 begynte å vokse, kunngjorde Emanuel i september 2018 – en dag før Van Dykes mordrettssak var planlagt å starte – at han ikke ville søke en tredje periode. Hans periode avsluttet i mai 2019. Året etter publiserte han The Nation City: Why Mayors Are Now Running the World (2020).