Hans far var lege som immigrerte til Chicago-området fra Israel, og Emanuel ble oppvokst i en ortodoks jødisk husstand. Han gikk på Sarah Lawrence College (B.A., 1981) før han oppnådde en mastergrad (1985) i tale og kommunikasjon ved Northwestern University.
På begynnelsen av 1980-tallet lanserte Emanuel sin politiske karriere. Han jobbet for en forbrukerrettighetsorganisasjon før han tjente på Paul Simons vellykkede amerikanske senatkampanje i 1984. I 1989 hadde Emanuel etablert et rykte som en vanskelig politisk operatør. Det året var han sjefssamler for Richard M. Daleys ordføreløp i Chicago, som Daley vant. I 1992 ble han med i Clintons presidentkampanje som finansdirektør, og han ble en av Clintons mest pålitelige rådgivere i spørsmål om politikk. Emanuel spilte en nøkkelrolle i å fremme saker på Clinton-agendaen, særlig den nordamerikanske frihandelsavtalen og 1994-forbudet mot angrepsvåpen. Han forlot politikken i 1999 for å jobbe for en investeringsbank i Chicago, og hans suksess i den rollen bidro til å finansiere hans vellykkede kongressdrift i 2002. Han satt også kort (2000–01) i Freddie Mac-styret.

Offisielt hvitt husfoto av Pete Souza
Emanuel gjenopprettet seg raskt som en viktig aktør i demokratisk partipolitikk. Etter en skuffende oppvisning landsomfattende ved kongressvalget i 2004, vendte den demokratiske ledelsen seg til Emanuel, som ble utnevnt til leder for den demokratiske kongresskampanjeutvalget året etter. I den rollen var det hans jobb å identifisere sårbare republikanske kandidater, rekruttere egnede demokratiske kandidater og sikre finansiering for å gjøre løpene konkurransedyktige. I midtveisvalget i 2006 fikk demokratene plukke opp 30 kongressseter og sikre flertall i Representantenes hus for første gang siden 1995. I 2007, ved starten av den nye kongressmøtet, ble Emanuel valgt til demokratisk valgstyreleder. Etter valget i 2008, hvor demokratene vant ytterligere 21 kongressseter, var en av presidentens valgte Obamas første utnevnelser å kalle Emanuel til sin stabssjef.

Offisielt hvitt husfoto av Pete Souza
I det innlegget var Emanuel innflytelsesrik i utformingen av politikken, og han bidro til å sikre gjennomføring av en slik lovgivning som 787 milliarder dollar stimulans og helsereform. I oktober 2010 trakk han seg som stabssjef for å stille som ordfører i Chicago ved valget i februar 2011. Til tross for juridiske utfordringer for Emanuels valgbarhet – valgloven i Chicago har 12 måneders boplikt for kandidater før valget – vant Emanuel og vant flertallet av stemmene mot fem kandidater ved valget og unngikk dermed en avrenning. Han tiltrådte 16. mai 2011.

© Richard Pallardy
Byen opplevde solid økonomisk vekst, men Emanuels første periode ville i stor grad være preget av en kontroversiell beslutning om å stenge dusinvis av offentlige skoler og ved Chicagos første lærerstreik på 25 år. Spenningen mellom borgermesterkontoret og det mektige Chicago Teachers Union (CTU) vil bidra til byens aller første ordførervalg, i 2015, da en sterk fremvisning av CTU-støttet kandidat Jesús («Chuy») García forhindret Emanuel i å sikre seg 50 prosent pluss en av stemmene som er nødvendige for å vinne gjenvalg i første runde. Med en velfinansiert kampanje som nesten utelukkende fokuserte på å adressere byens budsjettkrise, ble Emanuel seirende i avrenningen i april 2015.
Emanuels andre periode var dominert av kontroverser rundt skytingen av Laquan McDonald, en afroamerikansk tenåring drept av en politibetjent i Chicago. Selv om hendelsen skjedde i oktober 2014, sperret Emanuels kontor utgivelsen av videoen av skytingen frem til november 2015 , da en domstol beordret at opptakene skulle offentliggjøres. Politiets uttalelser om skytingen var i strid med hendelsene som er avbildet i videoen, og advokatkontoret i Cook County straks innlevert drapssiktelse mot politibetjent Jason Van Dyke.Byen Chicago hadde allerede betalt et oppgjør på $ 5 millioner til McDonalds familie, og i kjølvannet av disse hendelsene fordampet Emanuels støtte blant byens afroamerikanske samfunn. Selv om Emanuel erstattet politioverbetjent og innledet reformer innen politiavdelingen, fortsatte auraen med et forsøk på å skjule seg rundt hans administrasjon. Da feltet for demokratiske utfordrere for ordførervalget i Chicago i 2019 begynte å vokse, kunngjorde Emanuel i september 2018 – en dag før Van Dykes mordrettssak var planlagt å starte – at han ikke ville søke en tredje periode. Hans periode avsluttet i mai 2019. Året etter publiserte han The Nation City: Why Mayors Are Now Running the World (2020).