KOMMENTAR
Av alle bivirkningene forbundet med lamotrigin (LTG) har utslett uten tvil vært den som forårsaket den største bekymringen. Faktisk, før utgivelsen i USA i 1994, ble LTG-forsøk komplisert med alvorlige utslett, presentert som Stevens – Johnsons syndrom, giftig epidermal nekrolyse eller alvorlig overfølsomhetssyndrom som involverer multiorgan dysfunksjon. De alvorlige utslettene førte til at en svart boksadvarsel ble inkludert i forskrivningsinformasjonen. Forekomsten av utslett assosiert med LTG ble opprinnelig estimert til ca. 0,8% hos barn (16 år eller yngre) og 0,3% hos voksne, når det ble brukt som tilleggsbehandling for pasienter med epilepsi. Den relativt høye forekomsten av alvorlig utslett ble tilskrevet en høy startdose og rask titrering, noe som fikk produsenten i 1993 til å anbefale en lavere startdose og langsommere titreringsplaner. Startdosen av LTG ble kuttet fra 50 mg / dag til 12,5 mg / dag, når den ble brukt som tilleggsbehandling med valproinsyre, og fra 100 mg / dag til 50 mg / dag, når den ble tilsatt til et regime med enzyminduserende antiepileptika (AED) (1).
Administrering av LTG som tilleggsbehandling til valproinsyre er identifisert som en av risikofaktorene for utslett (1). Det er ikke et resultat av en farmakodynamisk interaksjon, men snarere fra en farmakokinetisk interaksjon mellom de to AED-ene. Valproinsyre (VPA) hemmer clearance av LTG, og dermed resulterer samtidig administrering i høyere LTG-serumkonsentrasjoner (2). Unnlatelse av å justere dosen av LTG til den reduserte metabolske hastigheten, som er omtrent 50% lavere (2), øker risikoen for utslett. Dette funnet støttes videre av en studie som demonstrerer at tilsetning av VPA til et etablert LTG-regime ikke gir høyere risiko for utslett (3).
En reduksjon i forekomsten av LTG-relaterte alvorlige utslett siden implementeringen av de nye doseringsparadigmene i 1993 bekreftet den patogene rollen til høye innledende LTG-doser og raske titreringsplaner i deres forekomst. For eksempel avslørte en gjennomgang av årlige data samlet i et populasjonsbasert tysk register over alvorlige kutane lidelser før og etter implementering av doseringsregimer 5 tilfeller av LTG-relatert Stevens – Johnson syndrom fra 4450 eksponeringer i 1993, mens dette i 1994 antallet redusert til 2 av 7610 eksponeringer, og innen 1999 til 3 av 17,648 eksponeringer (1,4). Videre, i kliniske studier av bipolare og andre humørsykdommer som fulgte de nye doseringsregimene, var frekvensen av alvorlig utslett 0,08% hos voksne behandlet med LTG-monoterapi og 0,13% når det ble brukt som tilleggsbehandling – langt under tidligere priser.
Data fra samme tyske register, samlet mellom 1998 og 2001, har vist at når det nye LTG-doseringsregimet brukes, blir risikoen for alvorlig utslett sammenlignbar med den for andre AED-er. Tilsvarende, i en studie publisert i april 2005, Mockenhaupt et al. (4) sammenlignet risikoen for Stevens – Johnson syndrom og toksisk epidermal nekrolyse blant fem nylig foreskrevne AED: karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, VPA og LTG. Etterforskerne fant at risikoen for sykehusinnleggelse relatert til disse alvorlige utslett var sammenlignbar blant karbamazepin, fenytoin, fenobarbital og LTG, men lavere for VPA.
Rundt samme tid som publiseringen av Mockenhaupt et al. studie rapporterte en gruppe undersøkere i Danmark resultatene av en retrospektiv studie, gjennomgått her, der 16 (84%) av 19 pasienter ble «utfordret» med LTG, etter å ha opplevd et LTG-relatert utslett. Dessverre, den danske studien klarte ikke å fortelle hele historien! For det første forsømte forfatterne å gi noen data om alvorlighetsgraden av utslett hos pasienter som var og ikke ble utfordret eller å gi noen forklaringer på kriteriene som ble brukt av klinikere for å utfordre pasienter. Bare 19 av 40 pasienter med utslett som var tydelig assosiert med LTG-administrering ble utfordret på nytt. Denne studien ville gitt mer klinisk meningsfull informasjon dersom forfatterne indikerte forskjeller med hensyn til alvorlighetsgraden av utslett blant de 19 pasientene som ble behandlet på nytt og de 21 pasientene som ikke var Slike detaljer ville igjen ha gjort det mulig å etablere kriterier og faste strategier for å utfordre med LTG etter utslett.
Denne studien var på ingen måte s, den første som rapporterte vellykket gjenoppfordring med LTG, ettersom det tidligere hadde blitt publisert flere individuelle saksrapporter og små sakserier, hvorav de fleste inkluderte pasienter med ikke-alvorlig utslett. Til dags dato antyder ingen pålitelige data at det er trygt å utfordre pasienter med LTG som har opplevd alvorlige utslett, og gitt de åpenbare etiske bekymringene, er det lite sannsynlig at slike data noen gang vil foreligge. Dermed bør oppfordring til LTG (eller andre AED-er for den saks skyld) være begrenset til pasienter med ikke-alvorlige utslett.
Vil disse dataene endre bekymringene klinikerne har hatt om LTG-relatert utslett i alle disse årene? Informasjonen kan berolige noen av klinikerne som var motvillige til å foreskrive denne medisinen under alle omstendigheter. Viktigere er imidlertid det faktum at dataene plasserer risikoen for LTG-relatert utslett i et mer realistisk perspektiv: hvis det nye doseringsparadigmet følges, har LTG en risiko som er sammenlignbar med andre ofte foreskrevne AED-er som er kjent for forårsake alvorlig utslett, og for hvilke klinikere må fortsette å følge standard praksis. I tilfelle uforsvarlig utslett, kan en potensiell utfordring med LTG potensielt vurderes.