15. august 1958, mindre enn to måneder senere, ble de gift i Tabernacle Baptist Church i Buddys hjemby Lubbock, Texas. De slo seg ned i Lubbock til Buddy brøt opp med bandet hans, The Crickets, og de flyttet til New York. Santiago-Holly dro på en turné (oktober 1958) med mannen sin og påtok seg salgsfremmende oppgaver. Buddy Holly dannet også forlaget Maria Music som «Stay Close To Me «ble arkivert. Holly produserte Lou Giordano sin versjon av sangen som ble utgitt på Brunswick 55115 27. januar 1959.
Tidlig om morgenen 3. februar 1959 var Buddy Holly på turné da han sammen med Ritchie Valens og The Big Bopper døde i en flyulykke. Holly og Santiago hadde vært gift i bare seks måneder da han døde. Hun fikk vite om hans død fra rapportene på TV. Enke etter bare seks måneders ekteskap, fikk hun spontanabort kort tid etter, angivelig på grunn av psykologisk traume. Buddy ble gravlagt i Lubbock.
Santiago-Holly deltok ikke i begravelsen og har aldri besøkt gravstedet. Hun sa til Avalanche-Journal: «På en måte gir jeg meg selv skyld. Jeg følte meg ikke bra da han dro. Jeg var to uker gravid, og jeg ville at Buddy skulle bli hos meg, men han hadde planlagt den turen. Det var eneste gangen jeg ikke var sammen med ham. Og jeg klandrer meg selv fordi jeg vet at, hvis bare jeg hadde gått sammen, hadde Buddy aldri kommet inn i det flyet. «
Etter spontanabortet som ble påført Santiago-Holly og omstendighetene der hun ble informert om hans død ble det senere vedtatt en politikk av myndighetene for ikke å avsløre ofrenes navn før etter at familiene deres ble informert.