Utenrikspolitikk og kriger
To viktige fasetter av Justinians utenrikspolitikk var hans videreføring av alders- gammel kamp med Persia og hans forsøk på å gjenvinne de tidligere romerske provinsene i Vesten fra kontrollen av barbariske inntrengere.
Da Justinian kom til tronen, kjempet hans tropper på Eufrat-elven mot hærene til Persisk konge Kavadh (Qobād) I. Etter kampanjer der de bysantinske generalene, blant hvem Belisarius var den mest fremtredende, oppnådde betydelige suksesser, ble det gjort en våpenhvile ved Kavadhs død i september 531. Hans etterfølger, Khosrow I, kom til slutt til vilkår, og traktaten om evig fred ble ratifisert i 532. Avtalen var i det hele tatt gunstig for bysantinerne, som ikke mistet noe territorium og hvis overlegenhet over nøkkeldistriktet Lazica (Colchis, i Lilleasia) ble anerkjent av Persia. Justinian måtte imidlertid betale perserne et tilskudd på 11 000 pund gull, og til gjengjeld ga Khosrow fra seg ethvert krav på en subvention for forsvaret av Kaukasus.
Krigen brøt ut igjen i 540, da Justinian var fullt okkupert i Italia. Justinian hadde forsømt hæren i øst noe, og i 540 flyttet Khosrow inn i Mesopotamia, Nord-Syria og det bysantinske Armenia og plyndret systematisk nøkkelbyene. I 541 invaderte han Lazica i nord. Belisarius, nå utnevnt til øverstkommanderende i Østen, lanserte motoffensiver i 541 og 542 før han ble tilbakekalt til Italia. Krigen gikk videre under andre generaler og ble til en viss grad hindret av bubonisk pest. En våpenhvile på fem år ble inngått i 545 og fornyet i 551, men strakte seg fortsatt ikke til Lazica, som perserne hardnakket nektet å gjenopprette, og en hard kamp fortsatte med jevne mellomrom i denne fjellrike regionen. Da våpenhvilen igjen ble fornyet i 557, ble Lazica imidlertid inkludert. Endelig ble en 50 års våpenhvile forhandlet, sannsynligvis på slutten av 561; Byzantium gikk med på å betale en årlig hyllest på 30 000 solidi (gullmynter), og perserne avslo alle krav til det lille kristne kongeriket Lazica, et viktig bolverk mot nordlige inntrengere. Justinian hadde således opprettholdt sine østlige provinser praktisk talt intakt til tross for den persiske kongens kraftige offensiver, så hans politikk på denne fronten kan knapt beskrives som en fiasko.
I Vesten anså Justinian det for sin plikt. å gjenvinne provinser som er tapt for imperiet «gjennom indolens,» og han kunne ikke ignorere rettssakene til katolikker som bodde under Arians (kristne kjettere) i Italia og i Nord-Afrika. I vandalriket Nord-Afrika hadde katolikker vært underlagt til hyppig forfølgelse. Det var også en omstridt tronfølg etter at den eldre vandalkongen Hilderich, som hadde vært i allianse med Konstantinopel og hadde opphørt forfølgelsen av katolikkene, ble avsatt til fordel for Gelimer i 530. Samtidig ble Vandaler ble truet av de mauriske stammene i Mauretania og sørlige Numidia. I møte med betydelig motstand fra hans generaler og ministre, startet Justinian sitt angrep på Nord-Afrika for å hjelpe Hilderich i juni 533. T han flåten på rundt 500 fartøyer med 92 krigsskip. En ubestemt landing ble foretatt i august, og i mars (534) hadde Belisarius mestret riket og mottatt underkastelse av vandal herskeren Gelimer. Nord-Afrika ble omorganisert som en del av imperiet og omfattet nå Sardinia, Korsika, Balearene og Septem (Ceuta).
I Italia, morprovinsen til det romerske imperiet der den eldre hovedstaden ( Roma) befant seg, fant Justinian en lignende situasjon som i Nord-Afrika og spesielt gunstig for hans ambisjoner. Under hans nærmeste forgjengere hadde Italia blitt styrt av en barbar, Ostrogoth Theodoric, som, selv om den nærmest var uavhengig, var den nominelle representanten for den bysantinske keiseren. Han var en arier og, selv om han først var en tolerant og klok hersker, mot slutten av hans styre hadde begynt å forfølge katolikkene. Han hadde ingen mannlig arving, og ved sin død var det ikke bare motsetninger mellom ariske gotere og katolske italienere, men også en splittelse i østrogoternes rekker, hvorav noen var voldsomt antibysantinske.
Tenker at dette nå var hans mulighet til å støtte sine katolikker, og å gi direkte kontroll over provinsen, Justinian sendte en hær og sendte Belisarius med en flåte for å angripe Sicilia, mens en ambassade satte i gang for å få støtte fra de mektige Frankene som nå bosatte seg i Gallia.Etter nederlaget til den østrogotiske kongen Witigis og erobringen av Ravenna i 540 ble den keiserlige administrasjonen gjenopprettet i Italia under den pretorianske prefekten Athanasius. Strenge økonomiske fraksjoner og soldatenes rapacity gjorde det nye regimet upopulært. Mange av østrogotene hadde aldri underkastet seg, og etter de to korte og uheldige regjeringene til Hildebad og Eraric, proklamerte de Totila (Baduila) som sin konge høsten 541. Totila viste seg å være en dyktig leder og tok i 542 offensiven i Sør-Italia. og i 543 erobret Napoli. I 544 ble Belisarius sendt mot ham med utilstrekkelige styrker. By etter by ble tatt til fange av ostrogotene til bare Ravenna, Otranto og Ancona forble i bysantinske hender. Belisarius kunne ikke komme videre uten tilstrekkelig forsterkning, og i 549 ble han tilbakekalt til Konstantinopel.
I mellomtiden overtok Totila administrasjonen av landet, men på bekostning av å fremmedgjøre de store grunneierne. Han håpet å komme til enighet med Justinian, men i 552 ble en mektig hær sendt mot ham under eunuchkommandanten Narses. Totila ble beseiret av overlegne tall og strategi og ble dødelig såret i slaget ved Busta Gallorum. Narses kom inn i Roma og beseiret kort tid etter den østrogotiske motstanden ved Lactarius-fjellet, sør for Vesuv. Motstandslommer, forsterket av frankere og alemanni som hadde invadert Italia i 553, ble liggende til 562, da bysantinerne hadde kontroll over hele landet. Justinian håpet å gjenopprette Italias sosiale og økonomiske velvære ved en rekke tiltak, den pragmatiske sanksjonen fra 554. Landet ble så herjet av krig at enhver tilbakevending til det normale livet viste seg umulig i løpet av Justinianus levetid, og bare tre år etter hans dødsdelen av landet var tapt for Lombard-inntrengerne.
På den nordlige grensen på Balkan møtte de romerske provinsene kontinuerlige angrep fra barbarraiders. Thrakia, Dacia og Dalmatia ble harrert av bulgarer og slaver (kjent som Sclaveni). I 550–551 overvintret inntrengerne til og med på bysantinsk territorium, til tross for hærens anstrengelser for å fjerne dem. I 559 fikk bulgarene og slaverne selskap av Kotrigur-hunene, som kom så langt sør som Thermopylae og østover gjennom Thrakia til den lange muren som beskyttet Konstantinopel. Veteranen Belisarius reddet situasjonen ved å mønstre sivilbefolkningen. I 561 ble avarene med i raiders, men ble kjøpt av med tilskudd. Disse angrepene utenfor Donau gjorde enorm skade, og selv om festningsverk og forsvarsarbeid ble bygget og styrket på Balkan og i Hellas, ble nykommerne verken frastøtt eller assimilert av bysantinene. Slaverne, og senere bulgarene, lyktes til slutt å bosette seg i de romerske provinsene. Unnlatelse av å holde dem utenfor er en av kritikkene som noen ganger kommer mot Justinian.