KLINISK FARMAKOLOGI
Handlingsmekanisme
IMDUR-produktet er en oral formulering med forlenget frigjøring av ISMN, den viktigste aktive metabolitten ofisosorbiddinitrat; det meste av dinitratets kliniske aktivitet kan tilskrives mononitratet.
Den viktigste farmakologiske virkningen av ISMN og alle organiske nitrater generelt er avslapning av vaskulær glatt muskulatur, og produserer utvidelse av perifere arterier og vener, spesielt sistnevnte .Dilatasjon av venene fremmer perifert blodsammenslåing, reduserer venøs retur til hjertet, og reduserer derved venstre ventrikkel end-diastolisk trykk og lungekapillært kiletrykk (forbelastning). Arteriolaravslapping reduserer systemisk vaskulær motstand, systolisk arterietrykk og middel arterielt trykk (etterbelastning). Dilatasjon av kranspulsårene forekommer også. Den relative viktigheten av reduksjon av forhåndsbelastning, reduksjon av etterbelastning og koronar dilatasjon forblir udefinert.
Farmakodynamikk
Doseringsregimer for de fleste kronisk brukte legemidler er designet for å gi plasmakonsentrasjoner som er kontinuerlig større enn en minimalt effektiv konsentrasjon. Denne strategien er upassende for organiske nitrater. Flere velkontrollerte kliniske studier har brukt treningstesting for å vurdere tianginal effekt av kontinuerlig tilførte nitrater. I det store flertallet av disse studiene kunne ikke aktive stoffer skilles fra placebo etter 24 timer (eller mindre) kontinuerlig behandling. Forsøk på å overvinne toleranse ved doseøkning, selv til doser langt over de som brukes akutt, mislyktes konsekvent. Først etter at nitrater har vært fraværende i kroppen i flere timer, har deres mangfoldige effekt blitt gjenopprettet. IMDUR-tabletter, under langvarig bruk over 42 dager dosert 120 mg en gang daglig, fortsatte å forbedre treningsytelsen 4 timer og 12 timer etter dosering, men dens effekter (men bedre enn placebo) er mindre enn eller i beste fall lik effekten av den første dosen på 60 mg.
Farmakokinetikk og metabolisme
Etter oral administrering av ISMN som en løsning eller tabletter med øyeblikkelig frigjøring oppnås maksimale plasmakonsentrasjoner av ISMN på 30 til 60 minutter, med en absolutt biotilgjengelighet på omtrent 100%. Etter intravenøs administrering fordeles ISMN i totalt kroppsvann i løpet av 9 minutter med et distribusjonsvolum på ca. 0,6-0,7 l / kg. Isosorbidmononitrat er omtrent 5% bundet til humane plasmaproteiner og fordeles i blodceller og spytt. Isosorbidmononitrat metaboliseres hovedsakelig av leveren, men i motsetning til oral isosorbiddinitrat er det ikke utsatt for førstepass metabolisme. Isosorbidmononitrat fjernes ved denitrering til isosorbid og glukuronidering som mononitrat, med 96% av den administrerte dosen utskilt i urinen innen 5 dager og bare ca. 1% eliminert i avføringen. Minst seks forskjellige forbindelser er blitt påvist inurin, med ca. 2% av dosen utskilt som det uendrede medikamentet og minst fem metabolitter. Temetabolittene er ikke farmakologisk aktive. Nyreklaring utgjør bare ca 4% av den totale kroppsovertredelsen. Den gjennomsnittlige plasmaeliminasjonshalveringstiden for ISMN er omtrent 5 timer.
Disposisjonen av ISMN hos pasienter med forskjellige grader av nyreinsuffisiens, levercirrhose eller hjertedysfunksjon ble evaluert og funnet å være lik den som ble observert i sunne fag. Eliminasjonshalveringstiden for ISMN ble ikke forlenget, og det var ingen legemiddelakkumulering hos pasienter med kronisk nyresvikt etter flere orale doser.
Farmakokinetikken og / eller biotilgjengeligheten til IMDUR-tabletter er undersøkt hos både normale frivillige og pasienter etter enkelt- og flerdoseadministrasjon. Data fra disse studiene antyder at farmakokinetikken til ISMN administrert som IMDUR-tabletter er lik mellom normale friske frivillige og pasienter med angina pectoris. I enkelt- og flerdosestudier var farmakokinetikken til ISMN dose proporsjonal mellom 30 mg og 240 mg.
I en flerdosestudie var effekten av alder på den farmakokinetiske profilen til IMDUR 60 mg og 120 mg (2 × 60 mg) ble evaluert hos pasienter ≥45 år. Resultatene av studien indikerer at det er ubetydelige forskjeller i noen av de farmakokinetiske variablene for ISMN mellom eldre (≥65 år) og yngre individer (45-64 år) for IMDUR 60 mg-dosen. Administrering av 120 mg IMDUR-tabletter (2 x 60 mg tabletter hver 24. time i 7 dager) ga en dose-proporsjonal økning i Cmax og AUC, uten endringer i Tmax eller terminal halveringstid. Den eldre gruppen (65-74 år) viste 30% lavere tilsynelatende oral clearance (Cl / F) etter den høyere dosen, dvs. 120 mg, sammenlignet med den yngre gruppen (45-64 år); Cl / F var ikke forskjellig mellom de to gruppene etter 60 mg-regimen.Mens Cl / F var uavhengig av dose i den yngre gruppen, viste den eldre gruppen litt lavere Cl / F etter 120 mg diett sammenlignet med 60 mg diett. Forskjeller mellom de to aldersgruppene var imidlertid ikke statistisk signifikante. I den samme studien viste kvinner en liten (15%) reduksjon i clearance når dosen ble økt. Kvinner viste høyere AUC og Cmax sammenlignet med menn, men disse forskjellene ble forklart av forskjeller i kroppsvekt mellom de to gruppene. Da dataene ble analysert ved bruk av alder som variabel, indikerte resultatene at det ikke var noen signifikante forskjeller i noen av de farmakokinetiske variablene for ISMN mellom eldre (≥65 år) og yngre individer (45-64 år). Resultatene av denne studien bør imidlertid sees med forsiktighet på grunn av det lave antallet fag i hver aldersundergruppe og følgelig mangel på tilstrekkelig statistisk kraft.
Tabellen nedenfor oppsummerer viktige farmakokinetiske parametere for ISMN etter enkel- og multidoseadministrasjon av ISMN som en oral oppløsning eller IMDUR-tabletter:
Mateffekter
Matens innflytelse på ISMNs biotilgjengelighet etter administrering av en enkelt dose av IMDURTabletter 60 mg ble evaluert i tre forskjellige studier som involverte enten en «lett» frokost eller en kaloririk, fettrik frokost. Resultatene av disse studiene indikerer at samtidig matinntak kan redusere frekvensen (økning i Tmax), men ikke omfanget (AUC) av absorpsjon av ISMN.
Kliniske studier
Kontrollerte studier med IMDUR-tabletter har vist antianginal aktivitet etter akutt og kronisk dosering. Administrasjon av IMDUR-tabletter en gang daglig, tatt tidlig om morgenen ved oppstått, ga minst 12 timer med antianginal aktivitet.
I en placebokontrollert parallell studie, 30, 60, 120 og 240 mg IMDUR-tabletter ble administrert en gang daglig i opptil 6 uker. Før randomisering fullførte alle pasienter en 1 til 3 ukers enkeltblindplacebo-fase for å demonstrere nitratresponsivitet og total reproduserbarhet for trening av tredemølle. Treningstoleransetester med Bruce-protokollen ble utført før og 4 og 12 timer etter morgendosen på dag 1, 7, 14, 28 og 42 i den dobbeltblinde perioden. IMDUR-tabletter 30 og 60 mg (bare doser evaluert akutt) viste en signifikant økning fra baseline i total tredemølle-timerrelativ til placebo 4 og 12 timer etter administrering av den første dosen. På dag 42 viste dosen på 120 og 240 mg IMDUR-tabletter en signifikant økning i total tredemølle tid 4 og 12 timer etter dosering, men på dag 42 var ikke dosene på 30 og 60 mg forskjellig fra placebo. Gjennom kronisk dosering, rebound ble ikke observert i noen IMDUR-behandlingsgrupper.
Samlede data fra to andre studier, som sammenlignet IMDUR-tabletter 60 mg en gang daglig, ISDN 30 mg QID, og placebo QID hos pasienter med kronisk stabil angina ved bruk av en randomisert, dobbelt- blind, treveis crossover-design fant statistisk signifikante økninger i treningstoleransetider for IMDUR-tabletter sammenlignet med placebo ved timer 4, 8 og 12 og til ISDN i time 4. Økningen i treningstoleranse på dag 14, selv om den var statistisk signifikant sammenlignet med placebo, var halvparten av det som ble sett på dag 1 i rettssaken.