Skjematisk oversikt over hypotalamus-hypofyse-binyrene (HPA) akser. Stress aktiverer HPA-aksen og forbedrer derved utskillelsen av glukokortikoider fra binyrene.
Stress og sykdom Rediger
HPA-aksen er involvert i nevrobiologien av humørsykdommer og funksjonelle sykdommer, inkludert angstlidelse, bipolar lidelse, søvnløshet, posttraumatisk stresslidelse, borderline personlighetsforstyrrelse, ADHD, alvorlig depressiv lidelse, utbrenthet, kronisk utmattelsessyndrom, fibromyalgi, irritabel tarmsyndrom og alkoholisme. Antidepressiva, som rutinemessig foreskrives for mange av disse sykdommene, tjener til å regulere HPA-aksefunksjonen.
Kjønnsforskjeller er utbredt hos mennesker med hensyn til psykiatriske stressrelaterte lidelser som angst og depresjon, der kvinner opplever disse lidelser oftere enn menn. Spesielt hos gnagere har det vist seg at kvinner kan mangle evnen til å tolerere så vel som prosessstress (spesielt for kronisk stress) på grunn av mulig nedregulering av GR-uttrykk så vel som en mangel på FKBP51-bindende protein i cytosolen. Ved å stadig aktivere HPA-aksen, kan dette føre til høyere forekomster av stress og lidelser som bare vil bli verre med kronisk stress. Spesielt hos gnagere viser kvinner større aktivering av HPA-aksen etter stress enn menn. Disse forskjellene oppstår også sannsynligvis på grunn av motsatte handlinger som visse kjønnssteroider har, som testosteron og østrogen. Østrogenfunksjoner for å forsterke stressaktivert ACTH- og CORT-sekresjon mens testosteron fungerer for å redusere HPA-akseaktivering og arbeider for å hemme både ACTH- og CORT-respons på stress. Imidlertid er det nødvendig med flere studier for å bedre forstå det underliggende grunnlaget for disse kjønnsforskjellene.
Eksperimentelle studier har undersøkt mange forskjellige typer stress, og deres effekter på HPA-aksen under mange forskjellige omstendigheter. Stressfaktorer kan være av mange forskjellige typer – i eksperimentelle studier på rotter skilles det ofte mellom «sosialt stress» og «fysisk stress», men begge typer aktiverer HPA-aksen, men via forskjellige veier. Flere monoamin-nevrotransmittere er viktige for å regulere HPA-aksen, spesielt dopamin, serotonin og noradrenalin (noradrenalin). Det er bevis for at en økning i oksytocin, som for eksempel skyldes positive sosiale interaksjoner, virker for å undertrykke HPA-aksen og derved motvirke stress, og fremme positive helseeffekter som sårtilheling.
HPA-aksen er en funksjon av pattedyr og andre virveldyr. For eksempel viste biologer som studerte stress i fisk at sosial underordning fører til kronisk stress, relatert til reduserte aggressive interaksjoner, til manglende kontroll og til den konstante trusselen fra dominerende fisk. Serotonin (5HT) så ut til å være den aktive nevrotransmitteren som var involvert i formidling av stressresponser, og økning i serotonin er relatert til økte plasma α-MSH nivåer, noe som forårsaker mørkere hud (et sosialt signal i laksefisk), aktivering av HPA-aksen, og hemming av aggresjon. Inkludering av aminosyren L-tryptofan, en forløper for 5HT, i fôret av regnbueørret gjorde ørreten mindre aggressiv og mindre responsiv på stress. Imidlertid nevner studien at plasmakortisol ikke ble påvirket av L-tryptofan i kosten. Legemidlet LY354740 (også kjent som Eglumegad, en agonist av de metabotrope glutamatreseptorene 2 og 3) har vist seg å forstyrre HPA-aksen, med kronisk oral administrering av dette medikamentet som fører til markant reduserte kortisolnivåer i basen i makroer (Macaca radiata ); akutt infusjon av LY354740 resulterte i en markant reduksjon av yohimbinindusert stressrespons hos disse dyrene.
Studier på mennesker viser at HPA-aksen aktiveres på forskjellige måter under kronisk stress, avhengig av type stressor, personens respons på stressoren og andre faktorer. Stressorer som er ukontrollerbare, truer fysisk integritet eller involverer traumer har en tendens til å ha en høy, flat døgnprofil av kortisolfrigjøring (med lavere enn normalt nivå av kortisol om morgenen og høyere enn normale nivåer om kvelden), noe som resulterer i et høyt generelt nivå av daglig kortisolfrigivelse. På den annen side har kontrollerbare stressfaktorer en tendens til å produsere kortisol om morgenen høyere enn normalt. Frigjøring av stresshormon har en tendens til å avta gradvis etter at en stressor oppstår. Ved posttraumatisk stresslidelse ser det ut til å være kortisolfrigjøring som er lavere enn normalt, og det antas at en avstumpet hormonell respons på stress kan disponere en person for å utvikle PTSD.
Det er også kjent n at HPA-aksehormoner er relatert til visse hudsykdommer og hudhomeostase. Det er bevis som viser at HPA-aksehormonene kan knyttes til visse stressrelaterte hudsykdommer og hudsvulster.Dette skjer når HPA-aksehormoner blir hyperaktive i hjernen.
Stress og utvikling Rediger
Prenatal stressRediger
Det er bevis for at prenatal stress kan påvirke HPA-regulering. I dyreforsøk har eksponering for prenatal stress vist seg å forårsake en hyperreaktiv HPA-stressrespons. Rotter som har blitt prenatalt stresset har forhøyede basale nivåer og unormal døgnrytme av kortikosteron som voksne. I tillegg krever de lengre tid for stresshormonnivået å komme tilbake til baseline etter eksponering for både akutte og langvarige stressfaktorer. Prenatalt stressede dyr viser også unormalt høye blodsukkernivåer og har færre glukokortikoidreseptorer i hippocampus. Hos mennesker er langvarig mors stress under svangerskapet assosiert med mild svekkelse av intellektuell aktivitet og språkutvikling hos sine barn, og med atferdsforstyrrelser som oppmerksomhetssvikt, schizofreni, angst og depresjon; selvrapportert mors stress er assosiert med høyere irritabilitet, emosjonelle og oppmerksomhetsproblemer.
Det er økende bevis for at prenatal stress kan påvirke HPA-regulering hos mennesker. Barn som ble stresset prenatalt kan vise endrede kortisolrytmer. For eksempel har flere studier funnet en sammenheng mellom mors depresjon under graviditet og kortisolnivå i barndommen. Prenatal stress har også vært involvert i en tendens til depresjon og kort oppmerksomhetsspenn i barndommen. Det er ingen klar indikasjon på at HPA-dysregulering forårsaket av prenatal stress kan endre voksenatferd.
Stress i tidlig liv Rediger
Rollen som tidlig livsspenning har i programmeringen av HPA Axis har blitt godt studert i dyremodeller. Eksponering for milde eller moderate stressfaktorer tidlig i livet har vist seg å styrke HPA-reguleringen og fremme en livslang motstandsdyktighet mot stress. I kontrast kan eksponering i ekstrem tid for ekstrem eller langvarig stress indusere en hyperreaktiv HPA-akse og kan bidra til livslang sårbarhet for stress. I et bredt replikert eksperiment hadde rotter som ble utsatt for moderat stress av hyppig menneskelig håndtering i løpet av de første to ukene av livet, redusert hormonell og atferdsmessig HPA-mediert stressrespons som voksne, mens rotter utsatt for ekstrem stress av langvarige perioder med mors separasjon viste økte fysiologiske og atferdsmessige stressresponser som voksne.
Flere mekanismer er blitt foreslått for å forklare disse funnene i rotte-modeller for stresseksponering i tidlig liv. Det kan være en kritisk periode under utviklingen der nivået av stresshormoner i blodet bidrar til den permanente kalibreringen av HPA-aksen. Et eksperiment har vist at selv i fravær av miljømessige stressfaktorer, var tidlig eksponering for moderat nivå av kortikosteron assosiert med stressresistens hos voksne rotter, mens eksponering for høye doser var assosiert med stresssårbarhet.
En annen mulighet er at effekten av tidlig livsspenning på HPA-funksjonen medieres av mors omsorg. Hyppig menneskelig håndtering av rotteungene kan føre til at moren deres viser mer nærende oppførsel, slik som slikking og stell. Nurturant mødreomsorg kan i sin tur forbedre HPA-funksjonen på minst to måter. For det første er morsomsorg avgjørende for å opprettholde den normale stresshypo-responsive perioden (SHRP), som hos gnagere, er de første to ukene i livet der HPA-aksen generelt ikke er reaktiv for stress. Vedlikehold av SHRP-perioden kan være kritisk for HPA-utvikling, og den ekstreme belastningen av mors separasjon, som forstyrrer SHRP, kan føre til permanent HPA-dysregulering. En annen måte som morsomsorg kan påvirke HPA-regulering er å forårsake epigenetiske endringer i avkommet. For eksempel har økt slikking og pleie av mor vist seg å endre uttrykk for glutokortikoidreceptorgenet som er involvert i adaptiv stressrespons. Minst en menneskelig studie har identifisert maternelle nevrale aktivitetsmønstre som svar på videostimuli fra separasjon mellom mor og spedbarn som assosiert med redusert metylering av glukokortikoidreseptorgen i sammenheng med posttraumatisk stresslidelse som skyldes tidlig stress i livet. Likevel er det nødvendig med mer forskning for å avgjøre om resultatene som ses i generasjonsdyremodeller kan utvides til mennesker.
Selv om dyremodeller tillater mer kontroll over eksperimentell manipulasjon, påvirker effekten av tidlig liv HPA-aksefunksjon hos mennesker har også blitt studert. En populasjon som ofte studeres i denne typen forskning er voksne ofre for barndomsmisbruk. Voksne ofre for barndomsmisbruk har vist økte ACTH-konsentrasjoner som svar på en psykososial stressoppgave sammenlignet med sunne kontroller og personer med depresjon, men ikke misbruk av barn.I en studie viser voksne ofre for barndomsmisbruk som ikke er deprimert, økt ACTH-respons på både eksogen CRF og normal kortisolfrigjøring. Voksne ofre for overgrep mot barn som er deprimerte viser en avstumpet ACTH-respons på eksogen CRH. En avstumpet ACTH-respons er vanlig i depresjon, så forfatterne av dette arbeidet mener at dette mønsteret sannsynligvis skyldes deltakerens depresjon og ikke deres eksponering for tidlig livsstress.
Heim og kolleger har foreslo at tidlig livsspenning, for eksempel misbruk av barn, kan indusere en sensibilisering av HPA-aksen, noe som resulterer i særlig økt neuronal aktivitet som respons på stressindusert CRF-frigjøring. Ved gjentatt eksponering for stress kan den sensibiliserte HPA-aksen fortsette å hypersekret CRF fra hypothalamus. Over tid vil CRF-reseptorer i den fremre hypofysen bli nedregulert, og gi depresjon og angstsymptomer. Denne undersøkelsen hos mennesker er i samsvar med dyrelitteraturen diskutert ovenfor.
HPA Axis var til stede i de tidligste virveldyreartene, og har holdt seg sterkt bevart av sterk positiv seleksjon på grunn av dens kritiske tilpasningsroller. Programmeringen av HPA-aksen er sterkt påvirket av perinatal og øre ungdomsmiljø, eller «miljø i tidlig liv.» Maternell stress og differensiell grad av omsorg kan utgjøre tidlige livsmotstander, som har vist seg å påvirke avkomens stress og emosjonelle reguleringssystemer i stor grad, hvis det ikke endrer seg permanent. Mye studert i dyremodeller (f.eks. Slikking og stell / LG i rotte) valper), har konsistensen av mors omsorg vist seg å ha en sterk innflytelse på avkomets nevrobiologi, fysiologi og atferd. Mens mors omsorg forbedrer hjerterespons, søvn / våknerytme og veksthormonsekresjon hos nyfødte, undertrykker det også HPA-aksens aktivitet. På denne måten regulerer mors omsorg stressresponsen hos nyfødte negativt, og former dermed hans / hennes følsomhet for stress senere i livet. Disse programmeringseffektene er ikke deterministiske, ettersom omgivelsene individet utvikler seg i, enten kan matche eller være uoverensstemmende med tidligere «s» programmert «og genetisk disponert HPA-aksereaktivitet. Selv om de primære mediatorene til HPA-aksen er kjent, gjenstår den nøyaktige mekanismen som dens programmering kan moduleres i løpet av det tidlige livet å bli belyst. Videre bestrider evolusjonære biologer den eksakte adaptive verdien av slik programmering, dvs. om økt HPA-aksereaktivitet kan gi større evolusjonær egnethet.
Ulike hypoteser har blitt foreslått, i forsøk på å forklare hvorfor tidlig livsmotstand kan gi resultater som strekker seg fra ekstrem sårbarhet til motstandskraft, i møte med senere stress. Glukokortikoider produsert av HPA-aksen har blitt foreslått å gi enten en beskyttende eller skadelig rolle, avhengig av individets genetiske disposisjoner, programmeringseffekter av miljø i tidlig liv, og samsvar eller misforhold med ens postnatale miljø. Den prediktive tilpasningshypotesen (1), det treffte begrepet sårbarhet og motstandsdyktighet (2) og mors formidlingshypotese (3) prøver å belyse hvordan tidlig motgang i livet kan forutsi sårbarhet eller motstandsdyktighet i møte med betydelig stress senere i livet. . Disse hypotesene er ikke gjensidig utelukkende, men snarere svært knyttet til hverandre og unike for individet.
(1) Den prediktive tilpasningshypotesen: denne hypotesen er i direkte kontrast til diatese-stressmodellen, som antyder at akkumuleringen av stressfaktorer over en levetid kan forbedre utviklingen av psykopatologi når en terskel er krysset. Prediktiv tilpasning hevder at tidlig livserfaring induserer epigenetisk forandring; disse endringene forutsier eller «setter scenen» for adaptive responser som vil være nødvendige i hans / hennes miljø. Dermed, hvis et barn under utvikling (dvs. fosteret til nyfødte) blir utsatt for pågående mors stress og lave nivåer av mors omsorg (dvs. tidlig motgang i livet), vil dette programmere hans / hennes HPA-akse til å være mer reaktiv mot stress. Denne programmeringen vil ha spådd, og potensielt være adaptiv i et svært stressende, prekært miljø i barndommen og senere liv. Forutsigbarheten til disse epigenetiske endringene er imidlertid ikke definitivt – avhengig primært av i hvilken grad individets genetiske og epigenetisk modulerte fenotype «samsvarer» eller «ikke samsvarer» med omgivelsene (Se: Hypotese (2)).
( 2) Tre-hit-begrep om sårbarhet og motstandsdyktighet: denne hypotesen sier at innenfor en bestemt livssammenheng kan sårbarhet forbedres med kronisk manglende evne til å takle pågående motgang. Den forsøker i utgangspunktet å forklare hvorfor et individ under tilsynelatende umulige omstendigheter kan takle spenst, mens en annen ikke bare takler dårlig, men følgelig utvikler en stressrelatert psykisk sykdom.De tre «treffene» – kronologisk og synergistisk – er som følger: genetisk predisposisjon (som predisponerer høyere / lavere HPA-aksereaktivitet), miljø i tidlig liv (perinatal – dvs. mors stress og postnatal – dvs. mors omsorg) og senere liv miljø (som bestemmer samsvar / mismatch, samt et vindu for nevroplastiske endringer i tidlig programmering). (Figur 1) 6 Begrepet match / mismatch er sentralt i denne evolusjonære hypotesen. I denne sammenheng belyser det hvorfor tidlig livsprogrammering i den perinatale og postnatale perioden kan ha blitt valgt evolusjonært for. Spesielt ved å innføre spesifikke mønstre for HPA-akseaktivering, kan individet være mer rustet til å takle motgang i et høyt stressmiljø. Omvendt, hvis et individ blir utsatt for betydelig tidlig motgang i livet, økt HPA-aksereaktivitet kan «misforstå» ham / henne i et miljø preget av lavt stress. Sistnevnte scenario kan representere feiltilpasning på grunn av tidlig programmering, genetisk disposisjon og misforhold. Denne uoverensstemmelsen kan da forutsi negative utviklingsutfall som psykopatologier senere i livet.
Til slutt har bevaring av HPA-aksen understreket dens kritiske tilpasningsroller i virveldyr, så også forskjellige virvelløse arter over tid. HPA-aksen spiller en klar rolle i produksjonen av kortikosteroider, som styrer mange fasetter av hjernens utvikling og svar på pågående miljøstress. Med disse funnene har dyremodellforskning tjent til å identifisere hva disse rollene er – med hensyn til dyreutvikling og evolusjonær tilpasning. I mer prekære, primitive tider kan en forhøyet HPA-akse ha tjent til å beskytte organismer mot rovdyr og ekstreme miljøforhold, som vær og naturkatastrofer, ved å oppmuntre til migrasjon (dvs. flykte), mobilisering av energi, læring (i møte med nye, farlige stimuli) samt økt appetitt for biokjemisk energilagring. I det moderne samfunnet vil utholdenheten til HPA-aksen og tidlige livsprogrammering ha viktige implikasjoner for rådgivning som venter og nybakte mødre, samt individer som kan ha opplevd betydelig motgang i tidlig liv.