Frameshift-mutasjon

Flere sykdommer har frameshift-mutasjoner som i det minste en del av årsaken. Å vite vanlige mutasjoner kan også hjelpe til med å diagnostisere sykdommen. Foreløpig er det forsøk på å bruke frameshift-mutasjoner gunstig til behandling av sykdommer, og endre leserammen for aminosyrene.

CancerEdit

Frameshift-mutasjoner er kjent for å være en faktor i tykktarmskreft så vel som andre kreftformer med mikrosatellitt ustabilitet. Som nevnt tidligere er det mer sannsynlig at frameshift-mutasjoner forekommer i et område med gjentatt sekvens. Når reparasjon av DNA-uoverensstemmelse ikke løser tilsetning eller sletting av baser, er det mer sannsynlig at disse mutasjonene er patogene. Dette kan delvis skyldes at svulsten ikke får beskjed om å slutte å vokse. Eksperimenter med gjær og bakterier hjelper til med å vise egenskaper ved mikrosatellitter som kan bidra til mangelfull reparasjon av DNA. Disse inkluderer lengden på mikrosatellitten, sminke av genetisk materiale og hvor ren gjentakelsene er. Basert på eksperimentelle resultater har lengre mikrosatellitter en høyere frekvens av frameshift-mutasjoner. Det flankerende DNA kan også bidra til rammeskiftmutasjoner. Ved prostatakreft endrer en rammeskiftmutasjon den åpne leserammen (ORF) og forhindrer at apoptose oppstår. Dette fører til en uregulert vekst av svulsten. Mens det er miljøfaktorer som bidrar til progresjon av prostatakreft, er det også en genetisk komponent. Under testing av kodende regioner for å identifisere mutasjoner ble 116 genetiske varianter oppdaget, inkludert 61 rammeskiftmutasjoner. Det er over 500 mutasjoner på kromosom 17 som ser ut til å spille en rolle i utviklingen av bryst- og eggstokkreft i BRCA1-genet, hvorav mange er frameshift.

Crohns sykdom Rediger

Crohns sykdom har en tilknytning til NOD2-genet. Mutasjonen er en innsetting av et cytosin i posisjon 3020. Dette fører til en for tidlig stoppkodon, som forkorter proteinet som skal transkriberes. Når proteinet er i stand til å danne seg normalt, reagerer det på bakterielle liposakkarider, der 3020insC-mutasjonen forhindrer proteinet i å være responsivt.

Cystisk fibroseEdit

Cystisk fibrose (CF) er en sykdom basert på mutasjoner i CF-transmembran konduktansregulator (CFTR) genet. Det er identifisert over 1500 mutasjoner, men ikke alle forårsaker sykdommen. De fleste tilfeller av cystisk fibrose er et resultat av ∆F508-mutasjonen, som sletter hele aminosyren. To rammeskiftmutasjoner er av interesse for å diagnostisere CF, CF1213delT og CF1154-insTC. Begge disse mutasjonene forekommer ofte sammen med minst en annen mutasjon. De fører begge til en liten reduksjon i lungefunksjonen og forekommer hos omtrent 1% av de testede pasientene. Disse mutasjonene ble identifisert gjennom Sanger-sekvensering.

HIVEdit

CCR5 er en av celleinngangsfaktorene assosiert med HIV, hyppigst involvert i nonsyncytium-induserende stammer, er mest tydelig hos HIV-pasienter i motsetning til AIDS-pasienter. En sletting på 32 basepar i CCR5 er identifisert som en mutasjon som opphever sannsynligheten for en HIV-infeksjon. Denne regionen på den åpne leserammen ORF inneholder en rammeskiftmutasjon som fører til en for tidlig stoppkodon. Dette fører til tap av HIV-coreceptor-funksjon in vitro. CCR5-1 regnes som villtypen og CCR5-2 regnes for å være mutantallelet. De med heterozygot mutasjon for CCR5 var mindre utsatt for utvikling av HIV. I en studie, til tross for høy eksponering for HIV-viruset, var det ingen homozygote for CCR5-mutasjonen som testet positivt for HIV.

Tay – Sachs sykdom Rediger

Tay – Sachs sykdom er en dødelig sykdom som rammer sentralnervesystemet. Det finnes hyppigst hos spedbarn og små barn. Sykdomsprogresjon begynner i livmoren, men symptomene vises ikke før de er omtrent 6 måneder gamle. Det er ingen kur mot sykdommen. Mutasjoner i β-heksosaminidase A (Hex A) genet er kjent for å påvirke begynnelsen av Tay-Sachs, med 78 mutasjoner av forskjellige typer som er beskrevet, hvorav 67 er kjent for å forårsake sykdom. De fleste av de observerte mutasjonene (65/78) er enkeltbaserte substitusjoner eller SNPer, 11 delesjoner, 1 store og 10 små og 2 innsettinger. 8 av de observerte mutasjonene er frameshift, 6 slettinger og 2 innsettinger. En innsetting av 4 basepar i ekson 11 ble observert i 80% av Tay-Sachs sykdoms tilstedeværelse i den jødiske befolkningen i Ashkenazi. Framhiftmutasjonene fører til en tidlig stoppkodon som er kjent for å spille en rolle i sykdommen hos spedbarn.Forsinket sykdom ser ut til å være forårsaket av 4 forskjellige mutasjoner, den ene er en 3-basepar-sletting.

Smith – Magenis syndrom Rediger

Smith – Magenis syndrom (SMS) er et komplekst syndrom som involverer intellektuelle funksjonshemninger, søvnforstyrrelser, atferdsproblemer og en rekke kraniofaciale, skjelett- og viscerale anomalier. Flertallet av SMS-tilfeller inneholder en ~ 3,5 Mb vanlig sletting som omfatter retinsyreindusert-1 (RAI1) genet. Andre tilfeller illustrerer variasjon i SMS-fenotypen som ikke tidligere er vist for RAI1-mutasjon, inkludert hørselstap, fravær av selvmisbrukende atferd og milde globale forsinkelser. Sekvensering av RAI1 avslørte mutasjon av en heptamericC-kanal (CCCCCCC) i exon 3, noe som resulterte i rammeskiftmutasjoner. Av de syv rapporterte frameshift-mutasjonene som forekommer i poly-C-kanaler i RAI1, forekommer fire tilfeller (~ 57%) ved denne heptameriske C-kanalen. Resultatene indikerer at denne heptameriske C-kanalen er en fortrinnsvis rekombinasjonsinnsetting / -delesjon (SNindels) og derfor et primært mål for analyse hos pasienter mistenkt for mutasjoner i RAI1.

Hypertrofisk kardiomyopati Rediger

Hypertrofisk kardiomyopati er den vanligste årsaken til plutselig død hos unge mennesker, inkludert trente idrettsutøvere, og er forårsaket av mutasjoner i gener som koder for proteiner fra hjertesarkomeren. Mutasjoner i Troponin C-genet (TNNC1) er en sjelden genetisk årsak til hypertrofisk kardiomyopati. En nylig studie har indikert at en frameshift-mutasjon (c.363dupG eller p.Gln122AlafsX30) i Troponin C var årsaken til hypertrofisk kardiomyopati (og plutselig hjertedød) hos en 19 år gammel mann.

CuresEdit

Det er sjelden å finne en kur mot sykdommene forårsaket av frameshift-mutasjoner. Forskning på dette pågår. Et eksempel er en primær immunsvikt (PID), en arvelig tilstand som kan føre til en økning i infeksjoner. Det er 120 gener og 150 mutasjoner som spiller en rolle i primære immunsvikt. Standardbehandlingen er for tiden genterapi, men dette er en svært risikabel behandling og kan ofte føre til andre sykdommer, som leukemi. Genterapiprosedyrer inkluderer modifisering av sinkfinger-nukleasefusjonsproteinet, spalting i begge ender av mutasjonen, som igjen fjerner det fra sekvensen. Antisense-oligonukleotid-formidlet exon-hopping er en annen mulighet for Duchenne muskeldystrofi. Denne prosessen muliggjør overføring av mutasjonen slik at resten av sekvensen forblir i rammen og funksjonen til proteinet forblir intakt. Dette kurerer imidlertid ikke sykdommen, bare behandler symptomer, og er bare praktisk i strukturelle proteiner eller andre repeterende gener. En tredje form for reparasjon er omvendt mosaikk, som naturlig forekommer ved å lage en omvendt mutasjon eller en mutasjon på et annet sted som korrigerer leserammen. Denne reversjonen kan skje ved intragenisk rekombinasjon, mitotisk genkonvertering, glidende DNA-sted eller stedsspesifikk reversjon. Dette er mulig i flere sykdommer, for eksempel X-bundet alvorlig kombinert immundefekt (SCID), Wiskott – Aldrich syndrom og Bloom syndrom. Det er ingen medisiner eller andre farmakogenomiske metoder som hjelper med PID.

Et europeisk patent (EP1369126A1) i 2003 av Bork registrerer en metode som brukes for forebygging av kreft og for kurativ behandling av kreft og forstadier som DNA sporadiske svulster med mangelfull reparasjon (MMR) og HNPCC-relaterte svulster. Ideen er å bruke immunterapi med kombinatoriske blandinger av tumorspesifikke rammeskift-mutasjonsavledede peptider for å fremkalle en cytotoksisk T-cellerespons spesielt rettet mot tumorceller.