Genterapi
Etter mange år med vellykkede studier på dyr som er rammet av RP, er en spennende ny utvikling innen RP-forskning resultatet av tre uavhengige kliniske mennesker studier av genterapi for LCA forårsaket av RPE65-genmutasjoner. Deltakere i disse studiene har blitt behandlet med en eller flere injeksjoner under netthinnen av spesialkonstruerte viruspartikler som inneholder normale kopier av RPE65-genet for levering til syke celler fra berørte pasienter. Alle tre av disse milepælstudiene, som bruker forskjellige måter å vurdere visuell funksjon på, har vist forbedret syn hos nesten alle pasienter. Disse svært oppmuntrende studiene åpner muligheten for at korreksjon av den underliggende genetiske defekten inne i netthinnen via genterapi kan brukes til å behandle de fleste, om ikke alle, former for RP og relaterte lidelser. Imidlertid er det nødvendig med ytterligere studier for å verifisere denne muligheten og for å identifisere riktig «terapeutisk vindu» der effekten av genterapi kan oppnås og maksimeres. I tillegg er det bevis for at til tross for forbedringer som pasienter opplever etter å ha fått genterapibehandlinger, sykdomsutviklingen i de behandlede områdene kan fremdeles forekomme over tid. Dermed fortsetter videre forbedring av genterapi-tilnærminger, inkludert økning av nivået av genuttrykk i målcellene, fortsatt.
Svært nylige, oppmuntrende studier av genterapi i en naturlig forekommende hundemodell av X-bundet RP knyttet til mutasjoner i RPGR-genet har lagt grunnlaget for humane genterapiforsøk også av denne formen for RP, og denne britiske studien rekrutterer for tiden deltakere (ClinicalTrials.gov identifier: NCT03116113 Andre humane, fase I / II genterapiforsøk pågår for øyeblikket over hele verden for kororoideremi. I USA er det flere nettsteder (ClinicalT rials.gov-identifikatorer: NCT02341807 og NCT02553135), i Tyskland (ClinicalTrials.gov-identifikator: NCT02553135), og i Storbritannia (ClinicalTrials.gov-identifikator: NCT01461213). Ytterligere genterapiforsøk pågår for tiden eller ABCA4-koblet recessiv Stargardt makulær dystrofi (ClinicalTrials.gov identifikator: NCT01367444), X-bundet retinoschisis (ClinicalTrials.gov identifikator: NCT02317887) og for Usher syndrom type IB knyttet til mutasjoner i MYO7A genet ( ClinicalTrials.gov-identifikator: NCT01505062). Flere slike studier for andre forhold forventes de neste årene.
Genterapi er bare mulig hos pasienter hvis sykdomsgenetiske årsak er blitt oppdaget; I tillegg er genterapi for andre typer RP enn en recessiv som LCA ennå ikke prøvd hos mennesker. For tiden er denne behandlingen ikke mulig for alle RP-pasienter, og for noen kan det bli mulig bare om ganske få år fra nå. Derfor er andre behandlingsstrategier fortsatt viktige å bruke og forfølge.
Behandlingsstrategier som kan brukes som et alternativ til, eller i tillegg til, genterapi kan være genspesifikke eller genuavhengige.
Genspesifikke terapier
Som med genterapi, for å dra nytte av disse behandlingene, må pasientene vite den spesifikke genetiske årsaken til deres individuelle sykdom. Molekylær genetisk diagnostisk testing er nå tilgjengelig for de fleste om ikke alle gener. Derfor, når det er mulig, anbefales testing under veiledning av en erfaren oftalmisk genetiker sterkt for alle pasienter, da dette ikke bare kan gi langt større diagnostisk nøyaktighet, men også åpne for en rekke nye og kommende behandlingsalternativer.
Annet enn selve genterapi, er behandlinger som faller i denne kategorien rettet mot genetisk definerte pasientgrupper som er mer sannsynlig å svare på en bestemt behandling, avhengig av visse genetiske egenskaper. Eksempler på dette inkluderer:
a) Pasienter som deler en bestemt type mutasjon: for eksempel kan tullmutasjoner som fører til avkorting av proteinet som produseres av det aktuelle genet i teorien overvinnes av visse medikamenter. Denne typen medikament blir for tiden studert i en lungesykdom kjent som cystisk fibrose. Retinale lidelser der tullmutasjoner er spesielt vanlige inkluderer choroideremia og i mindre grad visse former for X-bundet RP, men tullmutasjoner er rapportert for nesten alle former for RP og relaterte lidelser. Derfor, hvis slike behandlinger skulle påvises trygge og effektive, er det en mulighet for at pasienter med noen form for RP kan ha nytte av slike legemidler hvis sykdommen deres er forårsaket av denne kategorien av mutasjoner.
b) Pasienter med mutasjoner i forskjellige gener, men som resulterer i den samme nettomolekylære effekten: For eksempel kan mutasjoner som resulterer i total feilfolding av det kodede proteinet delvis overvinnes av molekyler som utøver en kaperoneffekt. Et slikt medikament av denne typen kan være valproinsyre (VPA), et medikament lenge kjent som et effektivt medikament for anfallssykdommer.En studie på feilfoldede molekyler av rodopsin, som er en vanlig årsak til dominerende RP, viste at VPA er i stand til å forbedre foldingen av muterte molekyler som er ansvarlig for dominerende RP. Dette antyder at pasienter med genetiske mutasjoner som påvirker brettingen av det kodede proteinet, kan ha nytte av VPA, og siden feilfolding er et vanlig problem i dominerende RP og anekdotisk, åpen bevis tyder på at VPA kan være i stand til å forbedre synsfeltstørrelsen i dominerende RP , en fase II-studie av VPA på pasienter med dominerende RP (ClinicalTrials.gov-identifikator: NCT01233609) er fullført og studieresultatene venter. Den nøyaktige VPA-dosen som kan være effektiv i RP, hvis noen, er foreløpig ikke kjent, og VPA kan ha alvorlige bivirkninger, spesielt hos gravide kvinner. Derfor advares RP-pasienter sterkt om å avvente utfallet av denne dobbeltmaskerte, randomiserte, placebokontrollerte multisenterforsøket før de ber om VPA-resept på medisinsk dosering.
c) Pasienter som deler mutasjoner i samme gen som fører til samme, sykdomsfremkallende nedstrømsdefekt: for eksempel kan sykdommer der visse karotenoidmolekyler som er uunnværlige for syn ikke kan resirkuleres på grunn av en defekt i enzymet som er nødvendig for å fullføre resirkuleringsprosessen, kunne overvinnes ved å behandle pasienter med syntetisk versjon av det nødvendige karotenoidet som omgår den enzymatiske defekten. Et slikt eksempel er (en pågående prøve av) et syntetisk derivat av vitamin A, kalt forbindelse QLT091001. Enzymet produsert av LRAT-genet er nødvendig for resirkulering av spesielt formede molekyler av vitamin A som stenger i netthinnen trenger nattesyn. Når denne resirkuleringsprosessen forstyrres på grunn av mutasjoner i LRAT-genet, opplever pasienter nattesynproblemer og utvikler en form for recessiv RP. Oral administrering av QLT091001 på eksperimentell, åpen basis hos pasienter med RP som følge av LRAT-mutasjoner har blitt rapportert å forbedre synsfeltet deres. Av denne grunn er for tiden to studier av QLT091001 fullført (ClinicalTrials.gov-identifikatorer: NCT01014052 og NCT01521793) med resultater oppført som ventende.
Genuavhengige terapier
Disse tilnærmingene er rettet mot å gi fordel for retinal helse over hele linja. , uavhengig av den genetiske årsaken. Ernæringsmessige behandlinger som vitamin A palmitat og lutein illustrert tidligere faller i denne kategorien. Andre slike eksempler inkluderer:
Ciliary neurotrophic factor (CNTF). En slik behandling som for tiden studeres i kliniske studier av RP er en vekstfaktor, kjent som ciliary neurotrophic factor, eller CNTF, levert til netthinnen via små porøse kapsler der levende celler konstruert for å produsere en spesifikk mengde CNTF er fanget og holdt på plass av spesialstillas. Den spesialdesignede porøse naturen til kapselen gjør at næringsstoffer kan trenge inn, samtidig som CNTF også kan forlate kapselen, for langsom frigjøring inne i glasslegemet i øyekulen og diffusjon til netthinnen. En fase I-sikkerhetsforsøk, som ikke bare viste utmerket sikkerhet, men som også antydet mulige forbedringer i noen aspekter av synsfunksjonen i noen av de behandlede øynene, er vellykket fullført.
CNTF fase II / III kliniske studier med denne spesielle proprietære enheten på et dusin forskjellige steder over hele USA har nylig blitt fullført. To studier av RP er nylig fullført: CNTF3-studien som tar sikte på å vurdere effekten av de CNTF-frigjørende implantatene på synsstyrke i avansert RP ett år etter at implantatene ble plassert i øyet; CNTF4-studien var en 2-årig studie som var rettet mot å vurdere effekten av implantatene på synsfølsomhet over det sentrale synsfeltet hos pasienter med tidligere stadier av RP. I tillegg ble det utført en CNTF2-studie på pasienter med den tørre formen av aldersrelatert makuladegenerasjon (tørr AMD eller «geografisk atrofi»). Disse fase II / III-studiene bekreftet sikkerheten til de implanterte enhetene, men oppnådde ikke deres terapeutiske mål. , hvor behandling med CNTF-frigivende implantater ikke kan betraktes som en passende behandling for RP eller tørr AMD på dette tidspunktet. Imidlertid indikerte noen oppmuntrende delanalyser etter prøven at implantatene hadde noen effekt. Retinal tykkelse var konsekvent høyere i behandlede øyne enn medøyene som ikke mottok implantatene gjennom alle tre forsøkene. Studier av makulære kjegler ved hjelp av en fremvoksende bildebehandlingsteknikk basert på prinsippet om «adaptiv optikk» antydet at makulære kjegler kan ha blitt bedre bevart i øynene som fikk implantatene enn medøyene. Ingen av disse var primære utfallsmål for CNTF-forsøkene, der disse grunnene var utilstrekkelige til å anse implantatene effektive etter FDA-standarder. Langsiktig oppfølging av behandlede pasienter pågår fortsatt for å avgjøre om en gunstig effekt av implantatene kan oppdages på senere tidspunkter.Om CNTF vil bli vurdert på nytt for etterforskning av RP, AMD og relaterte sykdommer i fremtiden er foreløpig ikke kjent. CNTF-forsøkene viste imidlertid at enheten er trygg og derfor kan brukes med forskjellige behandlinger i fremtiden, og foreslo at inkludering av bildebehandlingsresultater i fremtidige studier kan være i stand til å fange respons på behandlingen bedre enn globale funksjonelle utfall . Det er fortsatt noe usikkert hvordan man best kan relatere avbildningsresultater til standard og allment aksepterte synsfunksjonsutfall som synsstyrke og synsfelt.
Brimonidintartrat. En nylig fullført studie er den av et mikroimplantat, kalt posterior segment drug delivery system, som injiseres i det vitreal kammeret i øyekulen og som er designet for å over tid frigjøre et medikament, kalt brimonidintartrat (ClinicalTrials.gov identifier : NCT00661479). Tre forskjellige doser av dette legemidlet ble testet i ett øye av pasienter med RP (på et enkelt studiested i USA og på tre steder i Europa). Denne medisinen har eksistert på markedet som et øyedråpe for å senke øyetrykket hos pasienter med glaukom i flere år. Flere bevisførsler antydet at brimonidintartrat har nevrobeskyttende potensial på synsnerven. Ytterligere in vitro-studier demonstrerte det sterke nevrobeskyttende potensialet til dette spesifikke medikamentet på degenererende stav- og kjegleceller i netthinnen. Disse funnene ble lagt til andre studier av relaterte forbindelser, som også hadde vist betydelig nevinal beskyttelsespotensial. Til tross for det betydelige potensialet som vises av brimonidintartrat, begrenset anvendelsen av denne potensielle behandlingen vanskeligheter med å levere en tilstrekkelig dose til netthinnen ved bruk av enkle øyedråper, kombinert med en relativt høy frekvens av intoleranse for lokal administrering. Den nye leveringsstrategien som er utviklet av sponsingselskapet til denne studien, åpner for en revurdering av denne behandlingsstrategien og dens mulige utnyttelse for å gi nevrobeskyttelse til degenererende netthinnen til RP-pasienter. Resultatene av denne fase I / II-studien ble nylig publisert og viste beskjedne endringer i syn og kontrastfølsomhet i de implanterte øynene. Implantasjon var forbundet med betydelig risiko, 2 av de 21 deltakerne opplevde alvorlige bivirkninger som synkope og myelitt.
Antioksidanter. Oksidativ skade har vist seg å være en stor bidragsyter til kjeglecelledød i dyremodeller av RP. Det er vist at promotering av kjegleoverlevelse er mulig hos mus behandlet med et derivat av N-acetylcystein (NAC), en effektiv antioksidant med en utmerket sikkerhetsprofil og brukt i flere tiår i Europa for behandling av andre, ikke-relaterte forhold. En klinisk fase 1-studie tester for tiden effekten av oral NAC i RP (ClinicalTrials.gov-identifikator: NCT03063021).
Rekombinant human nervevekstfaktor (hNGF). Det er en pågående randomisert fase II klinisk studie (ClinicalTrials.gov identifier: NCT02609165) som undersøker det terapeutiske potensialet for rekombinant human nervevekstfaktor øyedråper ved behandling av RP. Rekombinant hNGF har vist seg å fremme fotoreseptoroverlevelse i musemodeller av RP. I tillegg fant en pilotstudie som testet rekombinant murin NGF øyedråper hos 8 pasienter med avansert RP ingen alvorlige bivirkninger eller tap av synsfunksjon. Et mindretall av disse pasientene viste en tendens mot forbedring av synsfunksjonen ved synsfelt og elektroretinografisk testing.
Vevstransplantasjon. En fase II-studie med føtal transplantasjon av retinal vev i øynene til pasienter med avansert RP er fullført (ClinicalTrials.gov-identifikator: NCT00345917). Midlertidige resultater etter ett års oppfølging hos et av deltakerne har blitt rapportert, noe som tyder på at det ikke er avvist det transplanterte vevet og progressiv og vedvarende forbedring av synsstyrken fra 20/800 ved baseline til 20/160 på ett år. Påmelding til denne studien, som tar sikte på å rekruttere 10 personer, er fullført og resultatene er ikke lagt ut.
Human retinal stamceller. Det er for tiden en pågående klinisk studie som tester sikkerheten ved injeksjon av humane retinal stamceller i retinitis pigmentosa (ClinicalTrials.gov-identifikator: NCT02320812). Tidlige resultater har vært lovende, og studien vil gå videre til fase II. Resultatene forventes i løpet av de neste årene. Som en advarsel er det tegn på alvorlig synstap inkludert fullstendig blindhet etter okulær injeksjon av autologe fettavledede «stamceller» fra en uregulert klinikk i USA. Det var ingen kliniske studier som støttet disse behandlingene, og det er av største betydning å vente på resultatene av kliniske studier som tester sikkerheten og effekten av disse nye behandlingene før de gjennomgår behandling.
Transcorneal elektrisk stimulering (TES).Okulær elektrisk stimulering har blitt prøvd for en rekke oftalmiske tilstander som spenner fra glaukom til amblyopi, mens nyere interesse har vært fokusert på traumatisk eller ikke -arteritisk optisk nevropati eller langvarig retinal arterie okklusjon. En nylig prospektiv randomisert og delvis blindet studie på 1 år ble utført på 24 RP-pasienter. TES ble brukt i 30 minutter i uken i 6 uker i behandlingsgruppene. Studien fant at TES var trygt å bruke i RP. Resultatene pekte mot en positiv trend. Statistisk signifikante forbedringer i synsfeltstap og ERG-respons ble funnet blant gruppen som ble behandlet med den høyeste amplituden av stimulering. I mangel av avgjørende bevis til fordel for effekten av denne behandlingsmetoden, forblir denne metoden imidlertid eksperimentell og er foreløpig ikke tilrådelig med påvist effekt.
Akupunktur. Det finnes anekdotiske rapporter om at akupunktur kan være til fordel for RP. Til dags dato er det imidlertid ingen fagfellevurderte publikasjoner som støtter de påståtte fordelene med denne behandlingsmetoden, og selv om de ikke er kjent for å være skadelige, er disse behandlingene absolutt ikke rimelige. Dermed advares pasienter med RP og relaterte lidelser fra å delta i behandlingsøkter med uprøvd effekt til avgjørende resultater vil bli publisert i fagfellevurdert litteratur.
Kunstig syn
Disse tilnærmingene er også i hovedsak gen- uavhengige, men er for øyeblikket reservert for RP-pasienter i sluttstadiet som ikke lenger er kvalifisert for andre behandlingsmetoder, og inkluderer for tiden følgende:
Kunstige netthinneimplantater. Pasienter med alvorlig synstap til lysoppfatning eller mindre i begge øyne er kvalifisert til å motta denne typen tilnærming. Kunstige netthinneimplantater er av to forskjellige typer: subretinal (dvs. implantert under netthinnen) og epiretinal (dvs. implantert på overflaten av netthinnen). Fra et terapeutisk synspunkt er Argus II epiretinal implantat lengst fremme i godkjenningsprosessen, en klinisk fase II-studie med tittelen «Argus» II Retinal Stimulation System Feasibility Protocol for å teste sikkerhet og effekt for å gjenopprette synsstyrken hos pasienter med svært avanserte RP (med en rest av bare lysoppfatning eller mindre i hvert øye) ble nylig fullført. Argus II kunstig netthinneimplantat ble utviklet av Second Sight i forbindelse med Artificial Retina Project Consortium sponset av Department of Energy. Denne studien ble utført kl. flere steder i USA, er registreringen i denne studien foreløpig fullført (ClinicalTrials.gov-identifikator: NCT00407602). Foreløpige resultater har blitt rapportert og virker veldig oppmuntrende. En nylig studie viste at tjuefire av 30 pasienter forble implantert med fungerende Argus II-systemer 5 år etter implantasjon. Pasienter presterte betydelig bedre med Argus II på enn av på all visuell funksjon t ester og funksjonelle visjonsoppgaver. En gjennomgang av Argus II-implantasjonsstudier fant forbedringer i livskvalitet og synsresultater sammen med høye implantasjonskostnader blant de som ble behandlet med Argus II. Argus II-enheten er i dag FDA-godkjent og i stor grad Medicare dekket fra implantasjon hos pasienter med RP. Rehabiliterende tiltak etter mottak av dette implantatet er nødvendige for å lære godt hvordan du kan dra nytte av Argus II-implantatet og for å modne alle fordelene med dette apparatet.
En subretinal enhet utvikles i Europa av det tyske selskapet Retina Implant. AG. Elektrodene til dette implantatet fungerer i hovedsak på samme måte som Argus II-implantatet, men behandlingen krever en annen kirurgisk tilnærming for å sette implantatet under netthinnen. En potensiell fordel med denne tilnærmingen er at det ikke kreves noe eksternt brillemontert kamera, og at mottakeren av implantatet kan fortsette å se på gjenstander med sine naturlige øyebevegelser. På grunn av denne forskjellen blir denne typen implantat også evaluert for pasienter med makuladegenerasjon. Forsøk på RP vurderes også i USA, og hvis det viser seg å være trygge og vellykkede, kan denne teknologien representere et viktig alternativ til epiretinal Argus II-tilnærming.
Optogenetics. Denne behandlingsmetoden er en form for genterapi som ikke er spesifikk for genet som forårsaker den primære sykdommen, men som bruker genterapi-teknologien (dvs. overføring av et gen ved hjelp av modifiserte viruspartikler) til retinalceller. Med optogenetikk er imidlertid leverte genene lysfølsomme gener avledet fra alger som kan forsterke eller gi nye lysfølsomme egenskaper til celler i netthinnen som normalt ikke har dem av seg selv, for eksempel de bipolare cellene (BCs, som er cellene som kobler fotoreseptorene til de neste visuelle stasjonene, retinal ganglionceller, eller RGCs), eller til RGCs, som normalt har begrensede lysfølsomhetsegenskaper alene.Hvis transfektert med et av disse alge-avledede gener (channelrhsodopsin-2 eller halorhodopsin), kan enten BC eller RGC få muligheten til å føle lys på et mye høyere nivå. Disse lyssensorreseptorene kan også bygges inn i faktiske kunstige netthinneimplantater, og denne muligheten er under vurdering. I mellomtiden har imidlertid den grunnleggende transfeksjonsteknologien, levert ved intravitreal injeksjon, avansert raskt i utviklingsrørledningen og er allerede i fase I / II humane kliniske studier for avansert RP (ClinicalTrials.gov-identifikator: NCT02556736). På dette tidspunktet blir denne tilnærmingen betraktet som et alternativ til kunstige netthinneimplantater for pasienter med avansert RP, med den grunnleggende forskjellen at bare algenene er kunstig implantert i netthinnen, men ingen fysisk enhet trenger faktisk å bli implantert. Det er mulig at hvis denne tilnærmingen viser seg å være både trygg og effektiv, kan videre utvikling strekke seg til mindre alvorlige stadier av RP og kanskje også til andre forhold.
Til slutt gir Foundation Fighting Blindness et sammendrag av kliniske studier utført for RP og andre sykdommer på deres nettside (http://www.fightblindness.org).
Informasjon om aktuelle kliniske studier legges ut på Internett på www.clinicaltrials.gov. Alle studier som mottar amerikansk statsfinansiering, og noen støttet av privat industri, er lagt ut på dette statlige nettstedet.
For informasjon om kliniske studier som utføres ved NIH Clinical Center i Bethesda, MD, kontakt NIH Pasient Rekrutteringskontor:
Avgiftsfritt: (800) 411-1222
TTY: (866) 411-1010
E-post:
Noen aktuelle kliniske studier er også lagt ut på følgende side på NORDs nettsted:
For informasjon om kliniske studier sponset av private kilder, kontakt:
For informasjon om kliniske studier utført i Europa, kontakt:
Kontakt for ytterligere informasjon om retinitis pigmentosa:
Alessandro Iannaccone, MD, MS
professor i oftalmologi
direktør, Duke Center for Retinal Degenerations & Oftalmiske genetiske sykdommer
og Duke Eye Center Visual Function Diagnostic Laboratory
Duke University Medical Center, 2351 Erwin Road, DUMC Box 3802
Durham, NC 277 10
klinikk & Diagnostic Lab Coordinator: (919) 684-1857
E-post: