Bernie Macs innflytelser var fra The Three Stooges og lyttet til standupkomikere Richard Pryor og Redd Foxx. Mac startet som standupkomiker i Chicagos Cotton Club. Etter at han vant Miller Lite Comedy Search i en alder av 32 år, begynte hans popularitet som komiker å vokse. En forestilling på HBOs Def Comedy Jam kastet ham i rampelyset; etter at Martin Lawrence ikke klarte å roe en stadig mer fiendtlig publikum, gikk Mac på scenen og sa berømt: «Jeg er ikke redd o» du mothafuckas «og sa til publikum at han «kom ikke hit for ingen dårskap». Macs komedie og fryktløshet på scenen sementerte sitt rykte med fans og kolleger. Mac åpnet for Dionne Warwick, Redd Foxx og Natalie Cole. Han spilte en liten rolle i 1994s House Party 3 som onkel Vester. Han hadde også et kortvarig talkshow på HBO med tittelen Midnight Mac. Senere spilte Mac også i mindre roller, Mac spilte Mr. Johnson, den ikke-tullede eieren av en grill og spisestue i filmen BAPS, og han fikk sin store pause som «Pastor Clever» i Ice Cube «film fra 1995 fredag. den rollen, Mac ble selektivt valgt til å spille tittelrollen, The Wiz i Apollo Revival of The Wiz 1995. Mac hadde sin første hovedrolle som «Dollar Bill», en dum, glattpratende klubbinnehaver i The Players Club. klarte å bryte fra den tradisjonelle «black comedy» -sjangeren, og hadde roller i 2001-remake av Ocean «s Eleven og ble den nye Bosley for Charlies Angels-oppfølgeren, Charlies Angels: Full Throttle. I 2003 ga han en imponerende forestilling i en birolle som skurken «Gin Slagel, The Store Dick» i Bad Santa. Han spilte også rolle i Guess Who ?, en komisk nyinnspilling av filmen Guess Whos Coming to Dinner, og dukket opp i filmen Transformers fra 2007 som bilselgeren «Bobby Bolivia». I sine senere år var han programleder for reality-tv talent show Last Comic Standing. Han fungerte også som stemmen til Zuba, Alex the Lions long lost far in Madagascar: Escape 2 Africa. Han spilte sammen med Samuel L. Jackson i 2008 musikalske komedie Soul Men som «Floyd Henderson». Disse to filmene ble utgitt måneder etter hans død. Hans siste filmrolle var som Jimmy Lunchbox i Disney-filmen Old Dogs fra 2009, som ble utgitt et år etter hans død. Han spilte sammen med John Travolta og Robin Williams i den filmen.
Bernie Mac på Transformers-premieren i juni 2007
I 2001 ga Fox-nettverket Mac sin egen TV-sitcom kalt The Bernie Mac Show som portretterte en fiktiv versjon av seg selv. I showet blir han plutselig vokter av søsterens tre barn etter at hun kom inn på rehabilitering. Det var en suksess, delvis fordi det gjorde det mulig for Mac å holde seg tro mot sine stand-up komedierøtter, og brøt den fjerde veggen for å formidle sine tanker. til publikum. Showet inneholdt mange parodier av hendelser i Bernies faktiske liv. Bernie, som vokste opp på Chicagos South Side, var en fan av Chicago White Sox, og ville ofte snike seg med en referanse til favorittlaget sitt i episodene sine, inkludert å verve den da White Sox-muggen Jon Garland for å gjøre et gjeste-komo-utseende. Bernie Macs «fjerde vegg» -teknikk tillot ham et øyeblikk av oppriktig oppriktighet i løpet av sitcom 2005-sesongen, da han satt i sin vanlige lenestol og vendt mot publikum før en episode startet, påkledde Bernie skamløst en White Sox jakke og cap, og gratulerte hjembyen Chicago White Sox og deres medarbeidere med deres nylige verdensmesterskap.
Showet ble ikke fornyet etter sesongen 2005–2006. Seriens finale ble sendt 14. april 2006. Finalen etterlot imidlertid en konklusjon for serien, og ingen slutt på historien til Bernie og Wanda som prøvde å adoptere en baby som hadde blitt forlatt noen episoder tidligere. Blant andre priser vant showet en Emmy for «Outstanding Writing», Peabody-prisen for å utmerke seg tv-kringkasting, og Humanitas-prisen for TV-skriving som fremmer menneskelig verdighet. Karakteren hans på The Bernie Mac Show ble rangert som nr. 47 i TV Guides liste over «50 Greatest TV Dads of All Time».
I 2004 spilte Bernie Mac som en pensjonert baseballspiller i filmen Mr. 3000. I 2003 National League Championship Series sang Mac «Take Me Out to the Ball Game» på Wrigley Field med Chicago Cubs som førte Florida Marlins i serie 3-spill til 2 og i Game 6 med en 2–0-poengsum. på den tiden (det ville snart være 3–0 nederst på 7.). I stedet for å si «rot, rot, rot for Cubbies» sa Mac: «rot, rot, rot for champ !, champs!» Cubs tapte spillet etter Steve Bartman-hendelsen og serien, med noen fans som hevdet at Mac hjalp jinx the Cubs. Mac innrømmet senere at han hadde hatet North Sides Cubs hele livet, siden han var en hard fan av Sør Side «s White Sox, og ble sett under White Sox» 2005 World Series-seier på US Cellular Field.Mac var nummer 72 på Comedy Central sin liste over de 100 største standups gjennom tidene. 19. mars 2007 fortalte Mac David Letterman på CBS Late Show at han ville trekke seg fra sin 30 år lange karriere etter at han var ferdig med å skyte komedien. film, The Whole Truth, Nothing but the Truth, So Help Me Mac. «Jeg skal fremdeles produsere filmene mine, men jeg vil nyte livet mitt litt», sa Mac til Letterman. «Jeg savnet mange ting, vet du. Jeg var gateartist i to år. Jeg gikk inn i klubber i 1977 og var på vei 47 uker ut av året.»