Antiviralt medikament

Antiviralt målretting Rediger

Den generelle ideen bak moderne antiviralt medikamentdesign er å identifisere virale proteiner, eller deler av proteiner, som kan deaktiveres. Disse «målene» bør generelt være så ulikt noen proteiner eller deler av proteiner hos mennesker som mulig, for å redusere sannsynligheten for bivirkninger. Målene skal også være vanlige i mange virusstammer, eller til og med blant forskjellige virusarter i samme familie, slik at et enkelt medikament vil ha bred effektivitet. For eksempel kan en forsker målrette seg mot et kritisk enzym syntetisert av viruset, men ikke av pasienten, som er vanlig på tvers av stammer, og se hva som kan gjøres for å forstyrre dets virkning.

Når mål er identifisert , kan kandidatmedisiner velges, enten fra medisiner som allerede er kjent for å ha passende effekter eller ved å faktisk designe kandidaten på molekylært nivå med et datamaskinstøttet designprogram.

Målproteinene kan produseres i laboratoriet for testing med kandidatbehandlinger ved å sette inn genet som syntetiserer målproteinet i bakterier eller andre typer celler. Cellene dyrkes deretter for masseproduksjon av proteinet, som deretter kan eksponeres for forskjellige behandlingskandidater og evalueres med «hurtig screening» -teknologier.

Tilnærminger etter livssyklusstadium for virus Rediger

Virus består av et genom og noen ganger noen enzymer lagret i en kapsel laget av protein (kalt kapsid), og noen ganger dekket med et lipidlag (noen ganger kalt en «konvolutt»). Virus kan ikke reprodusere alene og i stedet forplante seg ved å underkaste en vertscelle for å produsere kopier av seg selv, og dermed produsere neste generasjon. virus på hvert trinn av deres livssyklus. Noen sopparter har vist seg å inneholde flere antivirale kjemikalier med lignende synergistiske effekter. Forbindelser isolert fra fruktlegemer og filtrater av forskjellige sopper har bredspektret antivirale aktiviteter, men vellykket produksjon og tilgjengelighet av slike forbindelser som antiviral frontlinje er langt unna . Virale livssykluser varierer i nøyaktige detaljer, avhengig av typen virus, men de deler alle et generelt mønster:

1. Vedlegg til en vertscelle.
2. Frigjøring av virale gener og muligens enzymer i vertscellen.
3. Replikering av virale komponenter ved bruk av vertscellemaskineri.
4. Montering av virale komponenter i komplette virale partikler.
5. Frigjøring av virale partikler for å infisere nye vertsceller.

Før celleinnføringEdit

En antiviral strategi er å forstyrre et viruss evne til å infiltrere en målcelle. Viruset må gå gjennom en rekke trinn for å gjøre dette, begynner med å binde seg til et spesifikt «reseptor» -molekyl på overflaten av vertscellen og slutte med at viruset «fjerner belegg» inne i cellen og frigjør innholdet. Virus som har en lipidkonvolutt, må også smelte konvolutten med målcellen, eller med en vesikkel som transporterer dem inn i cellen før de kan fjerne belegget.

Dette stadiet av viral replikasjon kan hemmes på to måter:

1. Bruk av midler som etterligner det virusassosierte proteinet (VAP) og binder seg til cellulære reseptorer. Dette kan omfatte VAP anti-idiotypiske antistoffer, naturlige ligander av reseptoren og anti-reseptor antistoffer.
2. Bruk av midler som etterligner mobilreseptoren og binder seg til VAP. Dette inkluderer anti-VAP antistoffer, reseptor anti-idiotypiske antistoffer, fremmed reseptor og syntetisk reseptor etterligner.

Denne strategien med å designe medisiner kan være veldig dyr, og siden prosessen med å generere anti-idiotypisk antistoffer er delvis prøving og feiling, kan det være en relativt langsom prosess til et tilstrekkelig molekyl blir produsert.

Entry inhibitorEdit

Et veldig tidlig stadium av virusinfeksjon er virusinngang, når virus fester seg til og kommer inn i vertscellen. Det utvikles en rekke «inngangshemmende» eller «inngangsblokkerende» medisiner for å bekjempe HIV. HIV retter seg mest mot immunsystemets hvite blodlegemer kjent som «hjelper-T-celler», og identifiserer disse målcellene gjennom T-celleoverflate-reseptorer betegnet «CD4» og «CCR5». Forsøk på å forstyrre bindingen av HIV med CD4-reseptor har ikke klart å stoppe HIV fra å infisere hjelper-T-celler, men forskning fortsetter med å prøve å forstyrre bindingen av HIV til CCR5-reseptoren i håp om at den vil være mer effektiv.

HIV infiserer en celle gjennom fusjon med cellemembranen, som krever to forskjellige cellulære molekylære deltakere, CD4 og en kjemokinreseptor (varierer avhengig av celletype). Tilnærminger for å blokkere dette viruset / cellefusjonen har vist noe løfte om å forhindre at viruset kommer inn i en celle.Minst en av disse inngangshemmere – et biomimetisk peptid kalt Enfuvirtide, eller merkenavnet Fuzeon – har mottatt FDA-godkjenning og har vært i bruk i noen tid. Potensielt er en av fordelene ved bruk av et effektivt inngangsblokkerende eller inngangshemmende middel at det potensielt ikke bare kan forhindre spredning av viruset i et infisert individ, men også spredning fra et infisert til et uinfisert individ. / p>

En mulig fordel med den terapeutiske tilnærmingen ved å blokkere viral inngang (i motsetning til den nåværende dominerende tilnærmingen til viral enzyminhibering) er at det kan vise seg å være vanskeligere for viruset å utvikle resistens mot denne behandlingen enn for viruset å mutere eller utvikle sine enzymatiske protokoller.

Uncoating inhibitorEdit

Inhibitors of uncoating er også undersøkt.

Amantadine og rimantadine har blitt introdusert for å bekjempe influensa. Disse midlene virker på gjennomtrengning og avdekning.

Pleconaril virker mot rhinovirus, som forårsaker forkjølelse, ved å blokkere en lomme på overflaten av viruset som styrer avdekkingsprosessen. Denne lommen er lik i de fleste stammer av rhinovirus og enterovirus, noe som kan forårsake diaré, hjernehinnebetennelse, konjunktivitt og encefalitt.

Noen forskere gjør det klart at en vaksine mot rhinovirus, den dominerende årsaken til forkjølelse , er oppnåelig. Vaksiner som kombinerer dusinvis av rhinovirusvarianter samtidig, er effektive for å stimulere antivirale antistoffer hos mus og aper, har forskere rapportert i Nature Communications i 2016.

Rhinovirus er den vanligste årsaken til den vanlige kald; andre virus som respiratorisk syncytialvirus, parainfluensavirus og adenovirus kan forårsake dem også. Rhinovirus forverrer også astmaanfall. Selv om rhinovirus kommer i mange varianter, driver de ikke i samme grad som influensavirus. En blanding av 50 inaktiverte rhinovirus-typer bør kunne stimulere nøytraliserende antistoffer mot dem alle til en viss grad.

Under virussynteseEdit

En annen tilnærming er å målrette prosessene som syntetiserer virus komponenter etter at et virus invaderer en celle.

Omvendt transkripsjonRediger

En måte å gjøre dette på er å utvikle nukleotid- eller nukleosidanaloger som ser ut som byggesteinene til RNA eller DNA, men deaktiverer enzymer som syntetiserer RNA eller DNA når analogen er innlemmet. Denne tilnærmingen er oftere assosiert med inhibering av revers transkriptase (RNA mot DNA) enn med «normal» transkriptase (DNA til RNA).

Den første vellykkede antivirale, aciklovir, er en nukleosidanalog, og er effektiv mot herpesvirusinfeksjoner. Det første antivirale medikamentet som er godkjent for behandling av HIV, zidovudin (AZT), er også en nukleosidanalog.

En forbedret kunnskap om virkningen av revers transkriptase har ført til bedre nukleosidanaloger for å behandle HIV-infeksjoner. Et av disse legemidlene, lamivudin, er godkjent for behandling av hepatitt B, som bruker revers transkriptase som en del av replikasjonsprosessen. Forskere har gått videre og utviklet hemmere som ikke ser ut som nukleosider, men som fortsatt kan blokkere revers transkriptase.

Et annet mål som vurderes for HIV-antivirale midler inkluderer RNase H — som er en komponent i revers transkriptase som splitter den syntetiserte DNA fra det opprinnelige virale RNA.

IntegraseEdit

Et annet mål er integrase, som integrerer det syntetiserte DNA i vertscellegenomet.

TranscriptionEdit

Når et virusgenom blir operativt i en vertscelle, genererer det deretter messenger RNA (mRNA) -molekyler som styrer syntesen av virale proteiner. Produksjon av mRNA initieres av proteiner kjent som transkripsjonsfaktorer. Flere antivirale midler er nå utformet for å blokkere tilknytning av transkripsjonsfaktorer til viralt DNA.

Translation / antisenseEdit

Genomics har ikke bare bidratt til å finne mål for mange antivirale stoffer, det har gitt grunnlaget for en helt ny type medikament, basert på «antisense» -molekyler. Dette er segmenter av DNA eller RNA som er utformet som komplementært molekyl til kritiske seksjoner av virale genomer, og bindingen av disse antisense-segmentene til disse målseksjonene blokkerer driften av disse genomene. Det er introdusert et fosforotioat-antisense-legemiddel som heter fomivirsen, som brukes til å behandle opportunistiske øyeinfeksjoner hos AIDS-pasienter forårsaket av cytomegalovirus, og andre antisense-antivirale midler er under utvikling. En antisense strukturell type som har vist seg spesielt verdifull i forskning er morfolino antisense.

Morpholino oligos har blitt brukt til å eksperimentelt undertrykke mange virale typer:

• caliciviruses
• flaviviruses (inkludert WNV)
• dengue
• HCV
• coronaviruses

Translation / ribozymesEdit

Nok en antiviral teknikk inspirert av genomikk er et sett med medisiner basert på ribozymer, som er enzymer som vil kutte fra hverandre viralt RNA eller DNA på utvalgte steder. I sin naturlige forløp brukes ribozymer som en del av viral produksjonssekvens, men disse syntetiske ribozymer er designet for å kutte RNA og DNA på steder som vil deaktivere dem.

Et ribozym antiviralt middel for å håndtere hepatitt C har blitt foreslått, og ribozymantiviraler utvikles for å håndtere HIV. En interessant variasjon av denne ideen er bruk av genetisk modifiserte celler som kan produsere skreddersydde ribozymer. Dette er en del av et bredere forsøk på å skape genetisk modifiserte celler som kan injiseres i en vert for å angripe patogener ved å generere spesialiserte proteiner som blokkerer viral replikasjon i forskjellige faser av viral livssyklus.

Proteinbehandling og målrettingEdit

Interferens med posttranslasjonelle modifikasjoner eller med målretting av virale proteiner i cellen er også mulig.

Proteasehemmere Rediger

Noen virus inkluderer et enzym kjent som en protease som kutter virale proteinkjeder fra hverandre slik at de kan settes sammen i sin endelige konfigurasjon. HIV inkluderer en protease, og det er utført betydelig forskning for å finne «proteasehemmere» for å angripe HIV i den fasen av livssyklusen. Proteasehemmere ble tilgjengelig på 1990-tallet og har vist seg å være effektive, selv om de kan ha uvanlige bivirkninger, for eksempel som får fett til å bygge seg opp på uvanlige steder. Forbedrede proteasehemmere er nå under utvikling.

Proteasehemmere har også blitt sett i naturen. En proteasehemmer ble isolert fra Shiitake-soppen (Lentinus edodes). Tilstedeværelsen av dette kan forklare Shiitake-soppens antivirale aktivitet in vitro.

Lang dsRNA helix targetingEdit

De fleste virus produserer lange dsRNA helixer under transkripsjon og replikasjon. I motsetning til dette, uinfisert pattedyrceller produserer generelt dsRNA-helixer på færre enn 24 basepar under transkripsjon. DRACO (dobbeltstrenget RNA-aktivert caspase-oligomerizer) er en gruppe eksperimentelle antivirale medikamenter som ble opprinnelig utviklet ved Massachusetts Institute of Technology. I cellekultur ble DRACO rapportert å ha bredspektret effekt mot mange smittsomme virus, inkludert dengue flavivirus, Amapari og Tacaribe arenavirus, Guama bunyavirus, H1N1 influensa og rhinovirus, og ble i tillegg funnet effektiv mot influensa in vivo hos avvenningsmus. Det ble rapportert å indusere rask apoptose selektivt i virus- infiserte pattedyrceller, mens uinfiserte celler blir uskadd. DRACO påvirker celledød via et av de siste trinnene i apoptosen bane der komplekser som inneholder intracellulær apoptose-signalmolekyler samtidig binder flere prosaspaser. Prospasene aktiveres via spalting, aktiverer ekstra caspaser i kaskaden og spalter en rekke cellulære proteiner, og dreper dermed cellen.

AssemblyEdit

Rifampicin virker i monteringsfasen.

Release phaseEdit

Den siste fasen i livssyklusen til et virus er frigjøring av fullførte virus fra vertscellen, og dette trinnet er også blitt målrettet av antivirale medisinske utviklere. To medikamenter kalt zanamivir (Relenza) og oseltamivir (Tamiflu) som nylig er introdusert for å behandle influensa, forhindrer frigjøring av viruspartikler ved å blokkere et molekyl med navnet neuraminidase som finnes på overflaten av influensavirus, og synes også å være konstant over en bredt spekter av influensastammer.

ImmunsystemstimuleringEdit

I stedet for å angripe virus direkte, innebærer en annen kategori taktikk for å bekjempe virus kroppens immunsystem for å angripe dem. Noen antivirale midler av denne typen fokuserer ikke på et spesifikt patogen, i stedet stimulerer immunforsvaret til å angripe en rekke patogener.

En av de mest kjente av dette klasse medikamenter er interferoner, som hemmer virussyntese i infiserte celler. En form for humant interferon kalt «interferon alfa» er veletablert som en del av standardbehandlingen for hepatitt B og C, og andre interferoner blir også undersøkt som behandling for forskjellige sykdommer.

En mer spesifikk tilnærming er å syntetisere antistoffer, proteinmolekyler som kan binde seg til et patogen og markere det for angrep av andre elementer i immunsystemet. Når forskere har identifisert et bestemt mål på patogenet, kan de syntetisere mengder av identiske «monoklonale» antistoffer for å knytte det målet.Et monoklonalt medikament selges nå for å bekjempe respiratorisk syncytialvirus hos babyer, og antistoffer renset fra infiserte individer blir også brukt som behandling for hepatitt B.