Mange av de karakteristiske trekkene ved Angelman syndrom skyldes tap av funksjon av et gen som heter UBE3A. Folk arver normalt en kopi av UBE3A-genet fra hver av foreldrene. Begge kopiene av dette genet er slått på (aktivt) i mange av kroppens vev. I visse områder av hjernen er det imidlertid bare kopien som er arvet fra en persons mor (mors kopi) som er aktiv. Denne foreldrespesifikke genaktivering er forårsaket av et fenomen som kalles genomisk avtrykk. Hvis mors kopi av UBE3A-genet går tapt på grunn av en kromosomforandring eller en genmutasjon, vil en person ikke ha noen aktive kopier av genet i noen deler av hjernen.
Flere forskjellige genetiske mekanismer 
kan inaktivere eller slette mors kopi av UBE3A-genet. De fleste tilfeller av Angelmans syndrom (ca. 70 prosent) oppstår når et segment av mors kromosom 15 som inneholder dette genet er slettet . I andre tilfeller (ca. 11 prosent) er Angelman syndrom forårsaket av en mutasjon i mors kopi av UBE3A-genet.
I en liten prosentandel av tilfellene oppstår Angelmans syndrom når en person arver to kopier av kromosom 15 fra faren (farens kopier) i stedet for ett eksemplar fra hver av foreldrene. Dette fenomenet kalles faderlig uniparental disomy . Sjelden kan Angelman syndrom også være forårsaket av en kromosomal omlegging kalt translokasjon, eller av en mutasjon eller annen defekt i DNA-regionen som styrer aktivering av UBE3A-genet. Disse genetiske endringene kan unormalt slå av (inaktivere) UBE3A eller andre gener på moderens kopi av kromosom 15.
Årsakene til Angelman syndrom er ukjent hos 10 til 15 prosent av berørte individer. Endringer som involverer andre gener eller kromosomer kan være ansvarlige for sykdommen i disse tilfellene.
Hos noen mennesker som har Angelman syndrom, er tap av et gen kalt OCA2 assosiert med lyst hår og lys hud . OCA2-genet ligger i segmentet av kromosom 15 som ofte blir slettet hos personer med denne lidelsen. Imidlertid forårsaker tap av OCA2-genet ikke andre tegn og symptomer på Angelman syndrom. Proteinet produsert fra dette genet hjelper til med å bestemme farging (pigmentering) av hud, hår og øyne.