Varias enfermedades tienen mutaciones de cambio de marco como al menos parte de la causa. Conocer las mutaciones prevalentes también puede ayudar en el diagnóstico de la enfermedad. Actualmente hay intentos de utilizar mutaciones de cambio de marco de forma beneficiosa en el tratamiento de enfermedades, cambiando el marco de lectura de los aminoácidos.
Frecuencia de mutaciones en el gen BRCA1 en el cromosoma 17
Frecuencia de mutaciones en el gen BRCA2 en el cromosoma 13
CancerEdit
Se sabe que las mutaciones de cambio de marco son un factor en el cáncer colorrectal, así como en otros cánceres con inestabilidad de microsatélites. Como se indicó anteriormente, es más probable que ocurran mutaciones de desplazamiento de marco en una región de secuencia repetida. Cuando la reparación del desajuste del ADN no soluciona la adición o supresión de bases, es más probable que estas mutaciones sean patógenas. Esto puede deberse en parte a que no se le indica al tumor que deje de crecer. Los experimentos en levaduras y bacterias ayudan a mostrar las características de los microsatélites que pueden contribuir a la reparación defectuosa del desajuste del ADN. Estos incluyen la longitud del microsatélite, la composición del material genético y la pureza de las repeticiones. Según los resultados experimentales, los microsatélites más largos tienen una mayor tasa de mutaciones de cambio de marco. El ADN flanqueante también puede contribuir a mutaciones de desplazamiento de marco. En el cáncer de próstata, una mutación de cambio de marco cambia el marco de lectura abierto (ORF) y evita que ocurra la apoptosis. Esto conduce a un crecimiento no regulado del tumor. Si bien existen factores ambientales que contribuyen a la progresión del cáncer de próstata, también existe un componente genético. Durante las pruebas de las regiones codificantes para identificar mutaciones, se descubrieron 116 variantes genéticas, incluidas 61 mutaciones de desplazamiento de marco. Hay más de 500 mutaciones en el cromosoma 17 que parecen desempeñar un papel en el desarrollo del cáncer de mama y ovario en el gen BRCA1, muchas de las cuales son de cambio de marco.
Enfermedad de CrohnEditar
La enfermedad de Crohn tiene una asociación con el gen NOD2. La mutación es una inserción de una citosina en la posición 3020. Esto conduce a un codón de parada prematuro, acortando la proteína que se supone que se transcribe. Cuando la proteína puede formarse normalmente, responde a los liposacáridos bacterianos, donde la mutación 3020insC evita que la proteína responda.
Fibrosis quísticaEditar
La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad basado en mutaciones en el gen regulador de conductancia transmembrana (CFTR) de la FQ. Se han identificado más de 1500 mutaciones, pero no todas causan la enfermedad. La mayoría de los casos de fibrosis quística son el resultado de la mutación ∆F508, que elimina todo el aminoácido. Dos mutaciones de desplazamiento de marco son de interés en el diagnóstico de FQ, CF1213delT y CF1154-insTC. Ambas mutaciones ocurren comúnmente en conjunto con al menos otra mutación. Ambos conducen a una pequeña disminución en la función de los pulmones y ocurren en aproximadamente el 1% de los pacientes evaluados. Estas mutaciones se identificaron mediante la secuenciación de Sanger.
HIVEdit
CCR5 es uno de los cofactores de entrada celular asociados con el VIH, más frecuentemente involucrado con cepas no inductoras de sincitio, es más evidente en pacientes con VIH que en pacientes con SIDA. Se ha identificado una deleción de 32 pares de bases en CCR5 como una mutación que niega la probabilidad de una infección por VIH. Esta región en el marco de lectura abierto ORF contiene una mutación de desplazamiento de marco que conduce a un codón de parada prematuro. Esto conduce a la pérdida de la función de correceptor del VIH in vitro. CCR5-1 se considera de tipo salvaje y CCR5-2 se considera que es el alelo mutante. Aquellos con una mutación heterocigótica para CCR5 fueron menos susceptibles al desarrollo del VIH. En un estudio, a pesar de la alta exposición al virus del VIH, no hubo ningún homocigoto para la mutación CCR5 que dio positivo al VIH.
Enfermedad de Tay-SachsEditar
La enfermedad de Tay-Sachs es una enfermedad mortal que afecta al sistema nervioso central. Se encuentra con mayor frecuencia en bebés y niños pequeños. La progresión de la enfermedad comienza en el útero, pero los síntomas no aparecen hasta aproximadamente los 6 meses de edad. No existe cura para la enfermedad. Se sabe que las mutaciones en el gen de la β-hexosaminidasa A (Hex A) afectan la aparición de Tay-Sachs, y se describen 78 mutaciones de diferentes tipos, 67 de las cuales se sabe que causan enfermedades. La mayoría de las mutaciones observadas (65/78) son sustituciones de una sola base o SNP, 11 deleciones, 1 grande y 10 pequeñas, y 2 inserciones. 8 de las mutaciones observadas son desplazamiento de marco, 6 deleciones y 2 inserciones. Se observa una inserción de 4 pares de bases en el exón 11 en el 80% de la presencia de la enfermedad de Tay-Sachs en la población judía asquenazí. Las mutaciones de cambio de marco conducen a un codón de parada temprano que se sabe que juega un papel en la enfermedad en los bebés.La enfermedad de aparición tardía parece estar causada por 4 mutaciones diferentes, una de las cuales es una deleción de 3 pares de bases.
Síndrome de Smith-MagenisEditar
El síndrome de Smith-Magenis (SMS) es un síndrome complejo que involucra discapacidades intelectuales, trastornos del sueño, problemas de comportamiento y una variedad de anomalías craneofaciales, esqueléticas y viscerales. La mayoría de los casos de SMS albergan una deleción común de ~ 3,5 Mb que abarca el gen 1 inducido por ácido retinoico (RAI1). Otros casos ilustran la variabilidad en el fenotipo de SMS que no se había mostrado previamente para la mutación RAI1, incluida la pérdida de audición, la ausencia de conductas auto-abusivas y retrasos globales leves. La secuenciación de RAI1 reveló una mutación de un tracto heptamericC (0000-C) en el exón 3 que da como resultado mutaciones de cambio de marco. De las siete mutaciones de desplazamiento de marco informadas que ocurren en los tractos poli C en RAI1, cuatro casos (~ 57%) ocurren en este tracto C heptamérico. Los resultados indican que este tracto C heptamérico es una inserción / deleción de hotspot de recombinación preferencial (SNindels) y, por lo tanto, un objetivo principal para el análisis en pacientes con sospecha de mutaciones en RAI1.
Cardiomiopatía hipertróficaEditar
La miocardiopatía hipertrófica es la causa más común de muerte súbita en los jóvenes, incluidos los atletas entrenados, y está causada por mutaciones en genes que codifican proteínas del sarcómero cardíaco. Las mutaciones en el gen de la troponina C (TNNC1) son una causa genética poco común de miocardiopatía hipertrófica. Un estudio reciente ha indicado que una mutación de cambio de marco (c.363dupG o p.Gln122AlafsX30) en la troponina C fue la causa de miocardiopatía hipertrófica (y muerte cardíaca súbita) en un varón de 19 años.
CuresEdit
Es raro encontrar una cura para las enfermedades causadas por mutaciones de cambio de marco. La investigación sobre esto está en curso. Un ejemplo es una inmunodeficiencia primaria (EPI), una afección hereditaria que puede provocar un aumento de las infecciones. Hay 120 genes y 150 mutaciones que juegan un papel en las inmunodeficiencias primarias. En la actualidad, el tratamiento estándar es la terapia génica, pero es un tratamiento de alto riesgo y, a menudo, puede provocar otras enfermedades, como la leucemia. Los procedimientos de terapia génica incluyen la modificación de la proteína de fusión de nucleasa con flecos de zinc, escindiendo ambos extremos de la mutación, que a su vez la elimina de la secuencia. La omisión de exón mediada por oligonucleótidos antisentido es otra posibilidad para la distrofia muscular de Duchenne. Este proceso permite pasar la mutación para que el resto de la secuencia permanezca en el marco y la función de la proteína permanezca intacta. Sin embargo, esto no cura la enfermedad, solo trata los síntomas y solo es práctico en proteínas estructurales u otros genes repetitivos. Una tercera forma de reparación es el mosaicismo revertido, que se produce naturalmente al crear una mutación inversa o una mutación en un segundo sitio que corrige el marco de lectura. Esta reversión puede ocurrir por recombinación intragénica, conversión de genes mitóticos, deslizamiento del ADN del segundo sitio o reversión específica del sitio. Esto es posible en varias enfermedades, como la inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X (SCID), el síndrome de Wiskott-Aldrich y el síndrome de Bloom. No existen medicamentos ni otros métodos farmacogenómicos que ayuden con las EPI.
Una patente europea (EP1369126A1) de 2003 de Bork registra un método utilizado para la prevención de cánceres y para el tratamiento curativo de cánceres y precánceres como el ADN – tumores esporádicos deficientes en reparación de desajustes (MMR) y tumores asociados a HNPCC. La idea es utilizar inmunoterapia con mezclas combinatorias de péptidos derivados de mutaciones de desplazamiento de marco específicos de tumores para provocar una respuesta de células T citotóxicas dirigida específicamente contra las células tumorales.