Orientación anti-viralEditar
La idea general detrás del diseño moderno de medicamentos antivirales es identificar proteínas virales, o partes de proteínas, que se pueden desactivar. Estos «objetivos» generalmente deben ser tan diferentes como sea posible de las proteínas o partes de proteínas en humanos, para reducir la probabilidad de efectos secundarios. Los objetivos también deben ser comunes en muchas cepas de un virus, o incluso entre diferentes especies de virus de la misma familia, por lo que un solo fármaco tendrá una amplia eficacia. Por ejemplo, un investigador podría apuntar a una enzima crítica sintetizada por el virus, pero no por el paciente, que es común entre las cepas, y ver qué se puede hacer para interferir con su funcionamiento.
Una vez que se identifican los objetivos , se pueden seleccionar fármacos candidatos, ya sea de fármacos que ya se sabe que tienen los efectos adecuados o diseñando realmente el candidato a nivel molecular con un programa de diseño asistido por computadora.
Las proteínas diana se pueden fabricar en el laboratorio para probar con tratamientos candidatos insertando el gen que sintetiza la proteína diana en bacterias u otros tipos de células. Luego, las células se cultivan para la producción en masa de la proteína, que luego se puede exponer a varios candidatos de tratamiento y evaluar con tecnologías de «detección rápida».
Enfoques por etapa del ciclo de vida del virusEditar
Los virus consisten en un genoma y, a veces, algunas enzimas almacenadas en una cápsula hecha de proteína (llamada cápside) y, a veces, cubierta con una capa de lípidos (a veces llamada «envoltura»). Los virus no pueden reproducirse por sí mismos y, en cambio, se propagan subyugando una célula huésped para producir copias de sí mismos, produciendo así la próxima generación.
Los investigadores que trabajan en estrategias de «diseño racional de fármacos» para desarrollar antivirales han intentado atacar virus en cada etapa de sus ciclos de vida. Se ha descubierto que algunas especies de hongos contienen múltiples productos químicos antivirales con efectos sinérgicos similares. Los compuestos aislados de los cuerpos fructíferos y los filtrados de varios hongos tienen actividades antivirales de amplio espectro, pero la producción exitosa y la disponibilidad de compuestos como los antivirales de primera línea están muy lejos. . Los ciclos de vida virales varían en sus detalles precisos según el tipo de virus, pero todos comparten un patrón general:
- Apego a una célula huésped.
- Liberación de genes virales y posiblemente enzimas en la célula huésped.
- Replicación de componentes virales usando maquinaria de la célula huésped.
- Ensamblaje de componentes virales en partículas virales completas.
- Liberación de partículas virales para infectar nuevas células huésped.
Antes de la entrada de la célulaEditar
Una estrategia anti-viral es interferir con la capacidad de un virus para infiltrarse en una célula objetivo. El virus debe pasar por una secuencia de pasos para hacer esto, comenzando con la unión a una molécula «receptora» específica en la superficie de la célula huésped y terminando con el virus «destapándose» dentro de la célula y liberando su contenido. Los virus que tienen una envoltura lipídica también deben fusionar su envoltura con la célula diana o con una vesícula que los transporta al interior de la célula antes de que puedan desencadenarse.
Esta etapa de la replicación viral se puede inhibir de dos formas:
- Usar agentes que imitan la proteína asociada al virus (VAP) y se unen a los receptores celulares. Esto puede incluir anticuerpos antiidiotípicos de VAP, ligandos naturales del receptor y anticuerpos anti-receptor.
- Usar agentes que imitan al receptor celular y se unen al VAP. Esto incluye anticuerpos anti-VAP, anticuerpos antiidiotípicos del receptor, imitadores de receptores extraños y receptores sintéticos.
Esta estrategia de diseñar fármacos puede ser muy costosa, y dado que el proceso de generación de antiidiotípicos anticuerpos es en parte prueba y error, puede ser un proceso relativamente lento hasta que se produce una molécula adecuada.
Inhibidor de entradaEditar
Una etapa muy temprana de la infección viral es la entrada viral, cuando el el virus se adhiere y entra en la célula huésped. Se están desarrollando varios medicamentos «inhibidores de la entrada» o «bloqueadores de la entrada» para combatir el VIH. El VIH ataca principalmente a los glóbulos blancos del sistema inmunológico conocidos como «células T auxiliares», e identifica estas células diana a través de receptores de superficie de células T denominados «CD4» y «CCR5». Intenta interferir con la unión del VIH con el El receptor CD4 no ha logrado evitar que el VIH infecte las células T colaboradoras, pero la investigación continúa para intentar interferir con la unión del VIH al receptor CCR5 con la esperanza de que sea más eficaz.
El VIH infecta una célula a través de fusión con la membrana celular, que requiere dos participantes moleculares celulares diferentes, CD4 y un receptor de quimiocinas (que difieren según el tipo de célula) .Los enfoques para bloquear esta fusión virus / célula han demostrado ser prometedores para prevenir la entrada del virus en una célula.Al menos uno de estos inhibidores de entrada, un péptido biomimético llamado Enfuvirtide, o la marca Fuzeon, ha recibido la aprobación de la FDA y se ha utilizado durante algún tiempo. Potencialmente, uno de los beneficios del uso de un agente bloqueador o inhibidor de entrada eficaz es que potencialmente no solo puede prevenir la propagación del virus dentro de una persona infectada, sino también la propagación de una persona infectada a una no infectada.
Una posible ventaja del enfoque terapéutico de bloquear la entrada viral (a diferencia del enfoque actualmente dominante de la inhibición de enzimas virales) es que puede resultar más difícil para el virus desarrollar resistencia a esta terapia que para el virus para mutar o hacer evolucionar sus protocolos enzimáticos.
Inhibidor sin recubrimientoEditar
También se han investigado los inhibidores del recubrimiento.
Se han introducido la amantadina y la rimantadina para combatir la influenza. Estos agentes actúan sobre la penetración y la eliminación del recubrimiento.
Pleconaril actúa contra los rinovirus, que causan el resfriado común, bloqueando una bolsa en la superficie del virus que controla el proceso de eliminación del recubrimiento. Esta bolsa es similar en la mayoría de las cepas de rinovirus y enterovirus, que pueden causar diarrea, meningitis, conjuntivitis y encefalitis.
Algunos científicos están argumentando que una vacuna contra los rinovirus, la causa predominante del resfriado común Las vacunas que combinan docenas de variedades de rinovirus a la vez son eficaces para estimular los anticuerpos antivirales en ratones y monos, informaron los investigadores en Nature Communications en 2016.
Los rinovirus son la causa más común de la enfermedad común frío; otros virus como el virus respiratorio sincitial, el virus de la parainfluenza y los adenovirus también pueden causarlos. Los rinovirus también exacerban los ataques de asma. Aunque los rinovirus vienen en muchas variedades, no se desvían al mismo grado que los virus de la influenza. Una mezcla de 50 tipos de rinovirus inactivados debería poder estimular los anticuerpos neutralizantes contra todos ellos hasta cierto punto.
Durante la síntesis viralEditar
Un segundo enfoque es apuntar a los procesos que sintetizan el virus componentes después de que un virus invade una célula.
Transcripción inversaEditar
Una forma de hacerlo es desarrollar nucleótidos o análogos de nucleósidos que se parezcan a los componentes básicos del ARN o ADN, pero que desactivan la enzimas que sintetizan el ARN o el ADN una vez que se incorpora el análogo. Este enfoque se asocia más comúnmente con la inhibición de la transcriptasa inversa (ARN a ADN) que con la transcriptasa «normal» (ADN a ARN).
El primer antivírico exitoso, aciclovir, es un análogo de nucleósido y es eficaz contra las infecciones por herpesvirus. El primer fármaco antivírico aprobado para el tratamiento del VIH, la zidovudina (AZT), también es un análogo de nucleósido.
Un mejor conocimiento de la acción de la transcriptasa inversa ha llevado a mejores análogos de nucleósido para tratar infecciones por VIH. Uno de estos medicamentos, lamivudina, ha sido aprobado para tratar la hepatitis B, que usa transcriptasa inversa como parte de su proceso de replicación. Los investigadores han ido más allá y han desarrollado inhibidores que no se parecen a los nucleósidos, pero que aún pueden bloquear la transcriptasa inversa.
Otro objetivo que se está considerando para los antivirales del VIH es la RNasa H, que es un componente de la transcriptasa inversa que divide el sintetizado ADN del ARN viral original.
IntegraseEdit
Otro objetivo es la integrasa, que integra el ADN sintetizado en el genoma de la célula huésped.
TranscriptionEdit
Una vez que el genoma de un virus se vuelve operativo en una célula huésped, genera moléculas de ARN mensajero (ARNm) que dirigen la síntesis de proteínas virales. La producción de ARNm es iniciada por proteínas conocidas como factores de transcripción. Actualmente, se están diseñando varios antivirales para bloquear la unión de factores de transcripción al ADN viral.
Translation / antisenseEdit
La genómica no solo ha ayudado a encontrar objetivos para muchos antivirales, sino que ha proporcionado la base para un tipo de fármaco completamente nuevo, basado en moléculas «antisentido». Estos son segmentos de ADN o ARN que están diseñados como moléculas complementarias a secciones críticas de genomas virales, y la unión de estos segmentos antisentido a estas secciones diana bloquea el funcionamiento de esos genomas. Se ha introducido un fármaco antisentido de fosforotioato llamado fomivirsen, que se utiliza para tratar infecciones oculares oportunistas en pacientes con SIDA causadas por citomegalovirus, y se están desarrollando otros antivirales antisentido. Un tipo estructural antisentido que ha demostrado ser especialmente valioso en la investigación es el antisentido morfolino.
Los oligos morfolinos se han utilizado para suprimir experimentalmente muchos tipos virales:
- calicivirus
- flavivirus (incluido el VNO)
- dengue
- HCV
- coronavirus
Translation / ribozymesEdit
Otra técnica antiviral inspirada en la genómica es un conjunto de medicamentos basados en en las ribozimas, que son enzimas que cortan el ARN o ADN viral en sitios seleccionados. En su curso natural, las ribozimas se utilizan como parte de la secuencia de fabricación viral, pero estas ribozimas sintéticas están diseñadas para cortar el ARN y el ADN en sitios que las inhabilitarán.
Un antiviral de ribozima para tratar la hepatitis C ha Se han sugerido y se están desarrollando antivirales ribozimáticos para tratar el VIH. Una variación interesante de esta idea es el uso de células modificadas genéticamente que pueden producir ribozimas personalizadas. Esto es parte de un esfuerzo más amplio para crear células modificadas genéticamente que se pueden inyectar en un huésped para atacar patógenos mediante la generación de proteínas especializadas que bloquean la replicación viral en varias fases del ciclo de vida viral.
Procesamiento y dirección de proteínasEditar
También es posible la interferencia con modificaciones postraduccionales o con el direccionamiento de proteínas virales en la célula.
Inhibidores de proteasaEditar
Algunos virus incluyen una enzima conocida como proteasa que corta las cadenas de proteínas virales para que puedan ensamblarse en su configuración final. El VIH incluye una proteasa, por lo que se ha realizado una investigación considerable para encontrar «inhibidores de proteasa» para atacar al VIH en esa fase de su ciclo de vida. Los inhibidores de proteasa estuvieron disponibles en la década de 1990 y han demostrado ser efectivos, aunque pueden tener efectos secundarios inusuales, por ejemplo, hacer que la grasa se acumule en lugares inusuales. Actualmente se están desarrollando inhibidores de proteasa mejorados.
También se han observado inhibidores de proteasa en la naturaleza. Se aisló un inhibidor de la proteasa del hongo Shiitake (Lentinus edodes). La presencia de esto puede explicar la notable actividad antiviral del hongo Shiitake in vitro.
Hélice de dsRNA larga como dianaEditar
La mayoría de los virus producen largas hélices de dsRNA durante la transcripción y la replicación. Por el contrario, no infectados Las células de mamíferos generalmente producen hélices de ARNdc de menos de 24 pares de bases durante la transcripción. DRACO (oligomerizador de caspasa activada por ARN bicatenario) es un grupo de fármacos antivirales experimentales desarrollados inicialmente en el Instituto de Tecnología de Massachusetts. En cultivo celular, se informó que DRACO tenía Eficacia de amplio espectro contra muchos virus infecciosos, incluidos el flavivirus del dengue, Amapari y Tacaribe arenavirus, guama bunyavirus, influenza H1N1 y rinovirus, y además se encontró eficaz contra la influenza in vivo en ratones destetados. Se informó que induce una rápida apoptosis selectiva en células de mamíferos infectadas, dejando ilesas a las células no infectadas. DRACO provoca la muerte celular a través de uno de los últimos pasos de la apoptosis Vía en la que los complejos que contienen moléculas de señalización de apoptosis intracelular se unen simultáneamente a múltiples procaspasas. Las procaspasas se transactivan a través de la escisión, activan caspasas adicionales en la cascada y escinden una variedad de proteínas celulares, matando así la célula.
AssemblyEdit
La rifampicina actúa en la fase de ensamblaje.
Release phaseEdit
La etapa final en el ciclo de vida de un virus es la liberación de virus completos de la célula huésped, y este paso también ha sido el objetivo de los desarrolladores de medicamentos antivirales. Dos medicamentos llamados zanamivir (Relenza) y oseltamivir (Tamiflu) que se han introducido recientemente para tratar la influenza previenen la liberación de partículas virales al bloquear una molécula llamada neuraminidasa que se encuentra en la superficie de los virus de la influenza y que también parece ser constante en un amplia gama de cepas de gripe.
Estimulación del sistema inmunológicoEditar
En lugar de atacar los virus directamente, una segunda categoría de tácticas para combatir los virus implica alentar El sistema inmunológico del cuerpo para atacarlos. Algunos antivirales de este tipo no se enfocan en un patógeno específico, sino que estimulan el sistema inmunológico para atacar una variedad de patógenos.
Uno de los más conocidos de este La clase de medicamentos son los interferones, que inhiben la síntesis viral en las células infectadas. Una forma de interferón humano llamada «interferón alfa» está bien establecida como parte del tratamiento estándar para la hepatitis B y C, y también se están investigando otros interferones como tratamientos para diversas enfermedades.
Un enfoque más específico consiste en sintetizar anticuerpos, moléculas de proteínas que pueden unirse a un patógeno y marcarlo para el ataque de otros elementos del sistema inmunológico. Una vez que los investigadores identifican un objetivo particular del patógeno, pueden sintetizar cantidades de anticuerpos «monoclonales» idénticos para vincular ese objetivo.Ahora se vende un fármaco monoclonal para ayudar a combatir el virus sincitial respiratorio en los bebés, y los anticuerpos purificados de personas infectadas también se utilizan como tratamiento para la hepatitis B.