El 15 de agosto de 1958, menos de dos meses después, se casaron en Tabernacle Baptist Church en la ciudad natal de Buddy en Lubbock, Texas. Se establecieron en Lubbock hasta que Buddy rompió se unió a su banda, The Crickets, y se mudaron a Nueva York. Santiago-Holly realizó una gira (octubre de 1958) con su esposo y asumió tareas de promoción. Buddy Holly también formó la editorial Maria Music con la que «Stay Close To Me «fue archivada. Holly produjo la versión de Lou Giordano de la canción que fue publicada en Brunswick 55115 el 27 de enero de 1959.
En las primeras horas de la mañana del 3 de febrero de 1959, Buddy Holly estaba de gira. cuando él, junto con Ritchie Valens y The Big Bopper, murió en un accidente de avión. Holly y Santiago llevaban casados solo seis meses en el momento de su muerte. Se enteró de su muerte por los informes de la televisión. Viuda después de solo seis meses de matrimonio, sufrió un aborto espontáneo poco después, al parecer debido a un trauma psicológico. Buddy fue enterrado en Lubbock.
Santiago-Holly no asistió al funeral y nunca ha visitado la tumba. Ella le dijo al Avalanche-Journal: «En cierto modo, me culpo a mí misma. No me sentía bien cuando se fue. Tenía dos semanas de embarazo y quería que Buddy se quedara conmigo, pero él había programado esa gira. la única vez que no estuve con él. Y me culpo a mí mismo porque sé que, si yo hubiera ido, Buddy nunca se habría subido a ese avión «.
Tras el aborto espontáneo que sufrió Santiago-Holly y las circunstancias en las que fue informada Después de su muerte, las autoridades adoptaron una política para no revelar «los nombres de las víctimas hasta después de que sus familias hayan sido informadas».