유전자 요법
RP의 영향을받는 동물에 대한 수년간의 성공적인 연구 끝에, RP 연구 분야의 흥미 진진한 새로운 발전은 세 가지 독립적 인 인간 임상의 결과입니다. RPE65 유전자 돌연변이로 인한 LCA에 대한 유전자 치료 시험. 이 시험의 참가자들은 감염된 환자의 병든 세포에 전달하기 위해 RPE65 유전자의 정상 사본을 포함하는 특수하게 조작 된 바이러스 입자를 망막 아래에 하나 이상의 주사로 치료했습니다. 시각 기능에 대한 서로 다른 평가 수단을 사용한이 세 가지 이정표 연구 모두 거의 모든 환자의 시력이 향상되었음을 보여주었습니다. 이러한 매우 고무적인 연구는 유전자 치료를 통해 망막 내부의 근본적인 유전 적 결함을 교정하는 것이 전부는 아니지만 대부분의 RP 및 관련 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다는 가능성을 열어줍니다. 그러나 이러한 가능성을 확인하고 유전자 치료의 효과를 극대화 할 수있는 적절한 “치료 창”을 확인하기 위해서는 추가적인 연구가 필요합니다. 또한 유전자 치료 치료를받은 후 환자가 경험 한 개선에도 불구하고, 치료 부위의 질병 진행은 시간이 지남에 따라 계속 발생할 수 있습니다. 따라서 표적 세포에서 유전자 발현 수준을 높이는 등 유전자 치료 접근법의 추가 개선이 계속 진행되고 있습니다.
매우 최근의 고무적인 연구 RPGR 유전자의 돌연변이와 연결된 X- 연결 RP의 자연 발생 개 모델에서의 유전자 치료는 이러한 형태의 RP의 인간 유전자 치료 시험의 토대를 마련했으며이 영국 연구는 현재 참가자를 모집하고 있습니다 (ClinicalTrials.gov 식별자 : NCT03116113 현재 전 세계적으로 맥락막 혈증에 대한 다른 인간의 I / II 상 유전자 치료 실험이 진행 중입니다. 미국에는 여러 부위가 있습니다 (ClinicalT rials.gov 식별자 : NCT02341807 및 NCT02553135), 독일 (ClinicalTrials.gov 식별자 : NCT02553135) 및 영국 (ClinicalTrials.gov 식별자 : NCT01461213). 추가 유전자 치료 시험은 현재 진행 중이거나 ABCA4 연결 열성 Stargardt 황반 이영양증 (ClinicalTrials.gov 식별자 : NCT01367444), X- 연결 망막 분열증 (ClinicalTrials.gov 식별자 : NCT02317887) 및 MYO7A 유전자의 돌연변이와 연결된 Usher 증후군 유형 IB ( ClinicalTrials.gov 식별자 : NCT01505062). 향후 몇 년 내에 다른 질환에 대한 더 많은 실험이 예상됩니다.
유전자 요법은 질병 유전 적 원인이 발견 된 환자에서만 가능합니다. 또한 LCA와 같은 열성 RP 이외의 RP 유형에 대한 유전자 치료는 아직 인간에게 시도되지 않았습니다. 현재이 치료는 모든 RP 환자에게 가능하지 않으며, 일부는 지금부터 몇 년 후에야 가능해질 수 있습니다. 따라서 다른 치료 전략을 사용하고 추구하는 것이 여전히 중요합니다.
유전자 치료에 대한 대안 또는 추가로 사용할 수있는 치료 전략은 유전자 특이 적이거나 유전자 독립적 일 수 있습니다.
유전자 특정 요법
유전자 요법과 마찬가지로 이러한 치료의 혜택을 받으려면 환자가 개별 질병의 특정 유전 적 원인을 알아야합니다. 분자 유전자 진단 검사는 이제 모든 유전자는 아니지만 대부분의 유전자에 대해 사용할 수 있습니다. 따라서 가능한 경우 모든 환자에게 경험이 풍부한 안과 유전학 자의지도하에 검사를받는 것이 좋습니다. 이는 훨씬 더 정확한 진단 정확도를 제공 할뿐만 아니라 다양한 새로운 치료 옵션의 문을 열 수 있기 때문입니다.
유전자 치료 자체 외에이 범주에 속하는 치료는 특정 유전 적 특성에 따라 특정 치료에 반응 할 가능성이 더 높은 유 전적으로 정의 된 환자 그룹을 대상으로합니다. 이에 대한 예는 다음과 같습니다.
a) 특정 유형의 돌연변이를 공유하는 환자 : 예를 들어 해당 유전자에 의해 생성 된 단백질의 절단으로 이어지는 말도 안되는 돌연변이는 이론상 특정 약물로 극복 할 수 있습니다. 이 유형의 약물은 현재 낭포 성 섬유증으로 알려진 폐 질환에서 연구되고 있습니다. 말도 안되는 돌연변이가 특히 흔한 망막 장애에는 맥락막 혈증과 특정 형태의 X- 연관 RP가 포함되지만, 거의 모든 형태의 RP 및 관련 장애에 대해 말도 안되는 돌연변이가보고되었습니다. 따라서 이러한 치료법이 안전하고 효과적인 것으로 입증 된 경우, 어떤 형태의 RP 환자 든 이러한 종류의 돌연변이로 인해 질병이 발생한다면 그러한 약물의 혜택을받을 가능성이 있습니다.
b) 환자 다른 유전자에 돌연변이가 있지만 동일한 순 분자 효과를 초래합니다. 예를 들어, 암호화 된 단백질의 전체적인 오 접힘을 초래하는 돌연변이는 샤페론 효과를 발휘하는 분자에 의해 부분적으로 극복 될 수 있습니다. 이러한 유형의 약물 중 하나는 발 프로 산 (VPA) 일 수 있으며, 이는 오랫동안 발작 장애에 효과적인 약물로 알려져 있습니다.우성 RP의 일반적인 원인 인 잘못 접힌 로돕신 분자에 대한 연구는 VPA가 우성 RP를 담당하는 돌연변이 분자의 접힘을 개선 할 수 있음을 보여주었습니다. 이는 암호화 된 단백질의 접힘에 영향을 미치는 유전 적 돌연변이가있는 환자가 VPA의 이점을 누릴 수 있음을 시사하며, 잘못된 접힘은 우성 RP 및 일화에서 일반적인 문제이므로 VPA가 우성 RP에서 시야 크기를 개선 할 수 있음을 시사합니다. , 우성 RP 환자 (ClinicalTrials.gov 식별자 : NCT01233609)에 대한 VPA의 2 상 시험이 완료되었으며 연구 결과가 보류 중입니다. RP에 효과적 일 수있는 정확한 VPA 용량은 현재 알려져 있지 않으며 VPA는 특히 임산부에서 심각한 부작용을 일으킬 수 있습니다. 따라서 RP 환자는 의사에게 VPA 처방을 요청하기 전에 이중 마스크, 무작위, 위약 대조 다기관 시험의 결과를 기다리도록 강력하게주의해야합니다.
c) 돌연변이를 공유하는 환자 질병을 유발하는 동일한 하류 결함을 유발하는 동일한 유전자 : 예를 들어, 재활용 과정을 완료하는 데 필요한 효소의 결함으로 인해 시력에 없어서는 안될 특정 카로티노이드 분자를 재활용 할 수없는 질병은 합성 물질로 환자를 치료함으로써 극복 할 수 있습니다. 효소 적 결함을 우회하는 필요한 카로티노이드 버전. 그러한 예 중 하나는 화합물 QLT091001이라고하는 비타민 A의 합성 유도체 (현재 진행중인 시험)입니다. LRAT 유전자에 의해 생성 된 효소는 야간 시력을 위해 망막에있는 막대가 필요로하는 특수한 모양의 비타민 A 분자를 재활용하는 데 필요합니다. 이 재활용 과정이 LRAT 유전자의 돌연변이로 인해 중단되면 환자는 야간 시력 문제를 경험하고 일종의 열성 RP가 발생합니다. LRAT 돌연변이로 인한 RP 환자에게 실험적 공개 라벨 기준으로 QLT091001을 경구 투여하면 시야가 크게 향상되는 것으로보고되었습니다. 이러한 이유로 QLT091001에 대한 두 가지 시험이 현재 완료되었으며 (ClinicalTrials.gov 식별자 : NCT01014052 및 NCT01521793) 결과가 보류 중으로 나열되었습니다.
유전자 독립적 요법
이러한 접근 방식은 전반적으로 망막 건강에 혜택을 제공하는 것을 목표로합니다. , 유전 적 원인에 관계없이. 이전에 설명 된 비타민 A 팔미 테이트 및 루테인과 같은 영양 치료가이 범주에 속합니다. 다른 예는 다음과 같습니다.
Ciliary neurotrophic factor (CNTF). RP의 임상 시험에서 현재 연구되고있는 그러한 치료 중 하나는 특정 양의 CNTF를 생성하도록 조작 된 살아있는 세포가 포획되고 작은 다공성 캡슐을 통해 망막에 전달되는 모양 신경 영양 인자 (CNTF)로 알려진 성장 인자입니다. 특수 비계로 제자리에 고정됩니다. 특별히 고안된 캡슐의 다공성 특성은 영양분이 들어가도록 허용하는 동시에 CNTF가 캡슐을 빠져 나가도록하여 안구의 유리 체강 내부에서 천천히 방출되고 망막으로 확산되도록합니다. 우수한 안전성을 보여줄뿐만 아니라 치료받은 일부 눈의 시각 기능의 일부 측면에서 가능한 개선을 제안한 1 상 안전성 시험이 성공적으로 완료되었습니다.
CNTF 2 / III 상 임상 시험 미국 전역의 12 개 사이트에서이 특별한 독점 장치가 최근 완성되었습니다. RP에 대한 두 가지 시험이 최근 완료되었습니다. 임플란트를 눈에 넣은 지 1 년 후 진행된 RP에서 시력에 대한 CNTF 방출 임플란트의 효능을 평가하기위한 CNTF3 시험; CNTF4 시험은 RP 초기 단계 환자의 중앙 시야 전반에 걸쳐 시각적 민감도에 대한 임플란트의 효능을 평가하기위한 2 년 시험이었습니다. 또한 건성 황반변 성 (건조 AMD 또는 “지리적 위축”) 환자를 대상으로 CNTF2 시험을 실시했습니다. 이러한 II / III 상 시험은 이식 된 장치의 안전성을 확인했지만 치료 목적을 달성하지 못했습니다. , CNTF 방출 임플란트를 사용한 치료는 현재 RP 또는 건성 AMD에 적합한 치료법으로 간주 할 수 없습니다. 그러나 일부 고무적인 시험 후 하위 분석에서는 임플란트가 약간의 효과를 발휘하는 것으로 나타났습니다. 치료 된 눈에서 망막 두께가 지속적으로 더 높았습니다. 3 건의 임상 시험 모두에서 임플란트를받지 못한 동료 눈보다. 또한 “적응 광학”원리에 기반한 새로운 영상 기술을 통해 황반 원뿔을 연구 한 결과, 황반 원뿔이 수신 된 눈에서 더 잘 보존되었을 수 있음을 시사했습니다. 다른 눈보다 임플란트. 이들 중 어느 것도 CNTF 시험에 대한 주요 결과 측정치가 아니 었으며, 따라서 이러한 이유는 FDA 표준에 의해 임플란트가 효과적이라고 간주하기에 불충분했습니다. 임플란트의 유리한 효과가 나중에 발견 될 수 있는지 결정하기 위해 치료받은 환자에 대한 장기 추적 조사가 아직 진행 중입니다.CNTF가 향후 RP, AMD 및 관련 질병에 대한 조사를 위해 재검토 될 것인지 여부는 현재 알려져 있지 않습니다. 그러나 CNTF 시험은 장치가 안전하고 따라서 향후 다른 치료법과 함께 사용할 수 있음을 보여 주며 향후 시험에 영상 결과를 포함하면 전반적인 기능적 결과보다 치료에 대한 반응을 더 잘 포착 할 수 있다고 제안했습니다. . 이미징 결과를 시력 및 시야와 같은 표준적이고 널리 인정되는 시각 기능 결과와 가장 잘 연관시키는 방법은 여전히 다소 불확실합니다.
Brimonidine tartrate. 최근에 완료된 연구 중 하나는 안구의 유리체 실 내부에 주입되고 시간이 지남에 따라 브리 모니 딘 타르트 레이트 (ClinicalTrials.gov 식별자 : NCT00661479). 이 약물의 세 가지 다른 용량이 RP 환자의 한쪽 눈에서 테스트되었습니다 (미국의 단일 연구 사이트와 유럽의 세 사이트). 이 약물은 수년 동안 녹내장 환자의 안압을 낮추는 안약으로 시장에 존재했습니다. 브리 모니 딘 타르트 레이트가 시신경에 신경 보호 잠재력을 가지고 있다는 몇 가지 증거가 제시되었습니다. 추가적인 시험관 내 연구는 망막의 퇴행성 간상체 및 원추 세포에 대한이 특정 약물의 강력한 신경 보호 잠재력을 입증했습니다. 이러한 발견은 관련 화합물에 대한 다른 연구에 추가되었으며, 이는 또한 상당한 망막 신경 보호 잠재력을 보여주었습니다. 브리 모니 딘 타르트 레이트에 의해 나타나는 상당한 잠재력에도 불구하고, 국소 투여에 대한 비교적 높은 빈도의 불내성과 결합 된 간단한 점안액 사용을 통해 망막에 적절한 용량을 전달하는 데 어려움이있어이 잠재적 치료의 적용 가능성이 제한되었습니다. 이 임상 시험을 후원하는 회사가 개발 한 새로운 전달 전략은이 치료 전략을 재평가하고 RP 환자의 퇴화하는 망막에 신경 보호를 제공 할 수있는 활용 가능성을 열어줍니다. 이 I / II 상 시험의 결과는 최근에 발표되었으며 이식 된 눈의 시력과 대비 감도에 약간의 변화가 있음을 보여주었습니다. 이식은 상당한 위험과 관련이 있으며, 참가자 21 명 중 2 명은 실신 및 골수염과 같은 심각한 부작용을 경험했습니다.
항산화 제. 산화 적 손상은 RP 동물 모델에서 원뿔 세포 사멸의 주요 원인으로 밝혀졌습니다. 콘 생존의 촉진은 우수한 안전성 프로필을 가진 효과적인 항산화 제인 N- 아세틸 시스테인 (NAC)의 유도체로 처리되고 다른 관련없는 상태의 치료를 위해 유럽에서 수십 년 동안 사용 된 마우스에서 가능하다는 것이 밝혀졌습니다. 1 상 임상 시험은 현재 RP (ClinicalTrials.gov 식별자 : NCT03063021)에서 경구 NAC의 효과를 테스트하고 있습니다.
재조합 인간 신경 성장 인자 (hNGF). RP 치료에서 재조합 인간 신경 성장 인자 점안액에 대한 치료 잠재력을 조사하고있는 무작위 2 상 임상 시험 (ClinicalTrials.gov 식별자 : NCT02609165)이 진행 중입니다. 재조합 hNGF는 RP 마우스 모델에서 광 수용체 생존을 촉진하는 것으로 나타났습니다. 또한, 진행성 RP 환자 8 명을 대상으로 재조합 뮤린 NGF 안약을 테스트 한 파일럿 연구에서는 심각한 부작용이나 시각 기능 상실이 발견되지 않았습니다. 이들 환자 중 소수는 시야 및 망막 전위 검사를 통해 시각 기능이 향상되는 경향을 보였습니다.
조직 이식. 진행성 RP 환자의 눈에 태아 망막 조직 이식에 대한 2 상 시험이 완료되었습니다 (ClinicalTrials.gov 식별자 : NCT00345917). 참여한 피험자 중 한 명을 대상으로 1 년의 후속 조치 후 중간 결과가보고되었으며, 이식 된 조직을 거부하지 않았으며, 기준 시점에서 20/800에서 1 년에 20/160까지 시력이 점진적이고 지속적으로 개선되었음을 시사합니다. 10 명의 피험자를 모집하는 것을 목표로 한이 연구에 등록이 완료되었으며 결과는 게시되지 않았습니다.
인간 망막 전구 세포. 현재 색소 성 망막염 (ClinicalTrials.gov 식별자 : NCT02320812)에서 인간 망막 전구 세포의 주입 안전성을 테스트하는 임상 시험이 진행 중입니다. 초기 결과는 유망했으며 연구는 2 상으로 진행될 것입니다. 결과는 향후 몇 년 내에 예상됩니다. 주의 사항으로, 미국의 규제되지 않은 클리닉에서자가 지방 유래 “줄기 세포”를 안구 주사 한 후 완전한 실명을 포함한 심각한 시력 손실의 증거가 있습니다. 이러한 치료를 지원하는 임상 시험은 없었으며 매우 중요합니다. 치료를 받기 전에 이러한 새로운 치료법의 안전성과 효능을 테스트하는 임상 시험 결과를 기다립니다.
경막 전기 자극 (TES).안구 전기 자극은 녹내장에서 약시에 이르는 다양한 안과 질환에 대해 시도되었으며, 최근에는 외상성 또는 비 동맥성 시신경 병증 또는 오랜 망막 동맥 폐색에 대한 관심이 집중되고 있습니다. 24 명의 RP 환자를 대상으로 최근 1 년 전향 적 무작위 및 부분 맹검 연구가 수행되었습니다. TES는 치료 그룹에서 6 주 동안 주 30 분 동안 적용되었습니다. 이 연구는 TES가 RP에서 사용하기에 안전하다는 것을 발견했습니다. 결과는 긍정적 인 추세를 가리 켰습니다. 가장 높은 진폭의 자극을받은 그룹에서 시야 손실 및 ERG 반응의 통계적으로 유의미한 개선이 발견되었습니다. 그러나이 치료법의 효능에 대한 결정적인 증거가없는 경우이 방법은 실험적이며 입증 된 효능으로 아직 권장되지 않습니다.
침술. 침술이 RP에 도움이 될 수 있다는 일화적인보고가 있습니다. 그러나 현재까지이 치료법의 이점을 뒷받침하는 동료 검토 간행물이 없으며 해로운 것으로 알려지지 않았지만 이러한 치료법이 확실히 저렴하지는 않습니다. 따라서 RP 및 관련 장애가있는 환자는 결정적인 결과가 동료 검토 문헌에 발표 될 때까지 유효성이 입증되지 않은 치료 세션에 참여하지 않도록주의해야합니다.
인공 비전
이러한 접근 방식도 본질적으로 유전자입니다. 독립적이지만 현재는 더 이상 다른 치료 방법을 사용할 수없는 말기 RP 환자를 위해 예약되어 있으며 현재 다음을 포함합니다.
인공 망막 이식. 양쪽 눈의 빛 지각에 심각한 시력 상실이있는 환자는 이러한 유형의 접근 방식을받을 수 있습니다. 인공 망막 임플란트는 망막 하 (즉, 망막 아래에 이식 됨) 및 망막 상피 (즉, 망막 표면에 이식 됨)의 두 가지 유형이 있습니다. 치료 적 관점에서 승인 과정에서 가장 앞선 것은 아르 거스 II 망막 임플란트, “Argus”II 망막 자극 시스템 타당성 프로토콜이라는 제목의 임상 2 상 임상 시험으로 매우 고급 환자의 시력 회복에 대한 안전성과 효능을 테스트합니다. RP (각 눈에 미광 인식 이하의 잔여 물 포함)가 최근 완성되었습니다. Argus II 인공 망막 임플란트는 에너지 부에서 후원하는 인공 망막 프로젝트 컨소시엄과 함께 Second Sight에서 개발했습니다.이 실험은 다음에서 수행되었습니다. 미국의 여러 사이트에서 현재이 시험 등록이 완료되었습니다 (ClinicalTrials.gov 식별자 : NCT00407602). 예비 결과가보고되었으며 매우 고무적인 것으로 나타났습니다. 최근 연구에 따르면 30 명의 환자 중 24 명이 정상적으로 작동하는 Argus II 시스템이 이식 된 것으로 나타났습니다. 이식 후 5 년 후. 환자는 모든 시각 기능을 끄는 것보다 Argus II를 켠 상태에서 훨씬 더 잘 수행했습니다. ests 및 기능적 비전 작업. Argus II 이식 연구를 검토 한 결과, Argus II로 치료 한 사람들 사이에서 높은 이식 비용과 함께 삶의 질과 시각적 결과가 향상되었습니다. Argus II 장치는 현재 FDA 승인을 받았으며 RP 환자의 이식에서 대부분 Medicare가 보장됩니다. 이 임플란트를받은 후 재활 조치는 Argus II 임플란트의 이점을 잘 배우고이 장치의 완전한 이점을 익히기 위해 필요합니다.
독일 회사 인 Retina Implant가 유럽에서 망막 하 장치를 개발 중입니다. AG. 이 임플란트의 전극은 기본적으로 Argus II 임플란트와 동일한 방식으로 작동하지만, 치료를 위해서는 임플란트를 망막 아래에 삽입하기 위해 다른 외과 적 접근 방식이 필요합니다. 이 접근 방식의 잠재적 인 이점은 외부 고글 장착 카메라가 필요하지 않으며 임플란트 수혜자가 자연스러운 눈 움직임으로 계속해서 물체를 볼 수 있다는 것입니다. 이러한 차이로 인해 이러한 유형의 임플란트는 황반변 성 환자에게도 평가되고 있습니다. RP에 대한 시험은 미국에서도 고려되고 있으며, 안전하고 성공적인 것으로 입증 된 경우이 기술은 망막 전 Argus II 접근법의 중요한 대안이 될 수 있습니다.
Optogenetics. 이 치료 접근법은 일차 질환을 일으키는 유전자에 특이적인 것이 아니라 유전자 치료 기술 (즉, 변형 된 바이러스 입자를 사용하여 유전자를 전달)을 망막 세포로 활용하는 유전자 치료의 한 형태입니다. 그러나 광 유전학을 사용하면 전달 된 유전자는 조류에서 파생 된 빛 감지 유전자로, 일반적으로 양극성 세포 (BC, 광 수용체를 다음 시각 스테이션, 망막 신경절 세포 또는 RGC) 또는 일반적으로 자체적으로 제한된 광 감지 기능을 가진 RGC에 연결하는 세포.이러한 조류 유래 유전자 (채널 로돕신 -2 또는 할로 로돕신) 중 하나로 형질 감염되면 BC 또는 RGC가 훨씬 더 높은 수준에서 빛을 감지하는 능력을 획득 할 수 있습니다. 이러한 빛 감지 수용체는 실제 인공 망막 임플란트에도 내장 될 수 있으며이 가능성을 고려 중입니다. 하지만 그 동안 유리 체내 주사로 전달되는 기본 형질 감염 기술은 개발 파이프 라인에서 빠르게 발전했으며 이미 고급 RP (ClinicalTrials.gov 식별자 : NCT02556736)에 대한 I / II 상 인체 임상 시험 중입니다. 현재이 접근법은 조류 유전자 만 망막에 인공적으로 이식하지만 실제로는 물리적 장치를 이식 할 필요가 없다는 근본적인 차이가있는 고급 RP 환자를위한 인공 망막 이식의 대안으로 주로 간주됩니다. 이 접근 방식이 안전하고 효과적이라는 것이 입증되면 추가 개발이 덜 심각한 RP 단계와 아마도 다른 조건으로 확장 될 수 있습니다.
마지막으로 Foundation Fighting Blindness는 요약을 제공합니다. 웹 사이트 (http://www.fightblindness.org)에서 RP 및 기타 질병에 대한 임상 시험을 수행했습니다.
현재 임상 시험에 대한 정보는 인터넷 www.clinicaltrials.gov에 게시되어 있습니다. 미국 정부 지원금을 받고 일부는 민간 산업의 지원을받는 모든 연구가이 정부 웹 사이트에 게시됩니다.
메릴랜드 주 베데스다에있는 NIH 임상 센터에서 수행되는 임상 시험에 대한 정보는 NIH 환자에게 문의하십시오. 모집 사무실 :
수신자 부담 : (800) 411-1222
TTY : (866) 411-1010
이메일 :
현재 일부 임상 시험도 NORD 웹 사이트의 다음 페이지 :
개인 출처가 후원하는 임상 시험에 대한 정보는 다음 연락처로 문의하십시오.
유럽에서 수행 된 임상 시험에 대한 정보는 다음 연락처로 문의하십시오.
색소 성 망막염에 대한 추가 정보 문의 :
Alessandro Iannaccone, MD, MS
안과 교수
Duke Center for Retinal Degenerations 디렉터 & 안과 유전 질환
및 Duke Eye Center 시각 기능 진단 실험실
Duke University Medical Center, 2351 Erwin Road, DUMC Box 3802
Durham, NC 277 10
클리닉 & 진단 실험실 코디네이터 : (919) 684-1857
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