임상 약리학
작용 메커니즘
IMDUR 제품 이소 소르 비드 디 니트 레이트의 주요 활성 대사 산물 인 ISMN의 경구 서방 형 제형이며; dinitrate의 임상 활동의 대부분은 mononitrate에 기인합니다.
ISMN 및 모든 유기 질산염의 주요 약리 작용은 일반적으로 혈관 평활근의 이완으로 말초 동맥과 정맥, 특히 후자를 확장시키는 것입니다. . 정맥의 확장은 말초 혈액의 고착을 촉진하고, 심장으로의 정맥 복귀를 감소시켜 좌심실 이완 기말 압력과 폐 모세 혈관 쐐기 압력 (예압)을 감소시킵니다. 동맥 이완은 전신 혈관 저항, 수축기 동맥압 및 평균 동맥압 (후 부하)을 감소시킵니다. 관상 동맥 확장도 발생합니다. 예압 감소, 후 부하 감소 및 관상 동맥 확장의 상대적 중요성은 정의되지 않았습니다.
약력학
대부분의 만성적으로 사용되는 약물에 대한 투여 요법은 최소 효과보다 지속적으로 더 높은 혈장 농도를 제공하도록 설계되었습니다. 집중. 이 전략은 유기 질산염에 적합하지 않습니다. 잘 통제 된 여러 임상 시험에서 지속적으로 전달되는 질산염의 협심증 방지 효능을 평가하기 위해 운동 테스트를 사용했습니다. 이러한 실험의 대부분에서 활성 약제는 24 시간 (또는 그 이하)의 연속 요법 후에 위약과 구별 할 수 없었습니다. 선량 상승에 의한 내성을 극복하려는 시도는 심지어 급격하게 사용 된 선량을 훨씬 초과하는 선량까지도 지속적으로 실패했습니다. 질산염이 몇 시간 동안 몸에서 사라진 후에야 항 협심증 효과가 회복됩니다. IMDUR 정제는 1 일 120mg으로 42 일 이상 장기간 사용하는 동안 투여 후 4 시간과 12 시간에 계속해서 운동 성능을 향상 시켰지만 그 효과 (위약보다 우수하지만)는 다음과 같거나 60mg의 첫 번째 용량.
약동학 및 대사
ISMN을 용액 또는 즉시 방출 정제로 경구 투여 한 후, ISMN의 최대 혈장 농도는 30 ~ 60 분 내에 달성됩니다. 약 100 %의 절대 생체 이용률. 정맥 투여 후, ISMN은 약 0.6-0.7 L / kg의 분포 부피로 약 9 분 내에 전체 체수에 분포됩니다. Isosorbide mononitrate는 인간 혈장 단백질에 약 5 % 결합되어 혈액 세포와 타액에 분포하며, Isosorbide mononitrate는 주로 간에서 대사되지만 경구 용 isosorbide dinitrate와는 달리 1 차 대사가되지 않습니다. 이소 소르 비드 모노 니트 레이트는 모노 니트 레이트로서 이소 소르 비드로의 탈질 및 글루 쿠로 니드 화에 의해 제거되며, 투여 용량의 96 %는 5 일 이내에 소변으로 배설되고 약 1 %만이 대변에서 제거됩니다. 적어도 6 개의 다른 화합물이 이뇨에서 검출되었으며, 용량의 약 2 %가 변경되지 않은 약물로 배출되고 적어도 5 개의 대사 산물이 배출됩니다. 테마 대사 산물은 약리학 적으로 활성이 없습니다. 신장 청소율은 전체 신체 청소율의 약 4 %에 불과합니다. ISMN의 평균 혈장 제거 반감기는 약 5 시간입니다.
신부전, 간경변, 또는 심장 기능 장애의 정도가 다양한 환자에서 ISMN의 처분을 평가 한 결과 다음에서 관찰 된 것과 유사한 것으로 밝혀졌습니다. 건강한 과목. ISMN의 제거 반감기는 연장되지 않았고, 여러 번의 경구 투여 후 만성 신부전 환자에서 약물 축적이 없었습니다.
IMDUR 정제의 약동학 및 / 또는 생체 이용률은 일반 자원 봉사자와 환자 모두에서 연구되었습니다. 단일 및 다중 투여 후. 이 연구의 데이터는 IMDUR 정제로 투여되는 ISMN의 약동학이 정상 건강 지원자와 협심증 환자간에 유사하다는 것을 보여줍니다. 단일 및 다중 투여 연구에서 ISMN의 약동학은 30mg과 240mg 사이의 용량 비례였습니다.
다회 투여 연구에서 연령이 IMDUR 60mg 및 120의 약동학 프로필에 미치는 영향 mg (2 x 60 mg)은 45 세 이상의 피험자에서 평가되었습니다. 이 연구의 결과는 IMDUR 60mg 용량에 대해 노인 (65 세 이상)과 젊은 개인 (45-64 세) 사이에 ISMN의 약동학 적 변수에 유의 한 차이가 없음을 나타냅니다. IMDURTablets 120 mg (7 일 동안 24 시간마다 2 x 60 mg 정제)의 투여는 Tmax 또는 말기 반감기의 변화없이 Cmax 및 AUC의 용량 비례 증가를 생성했습니다. 나이가 많은 그룹 (65-74 세)은 젊은 그룹 (45-64 세)에 비해 더 높은 용량 (즉, 120mg) 후 겉보기 구강 청소율 (Cl / F)이 30 % 더 낮았습니다. Cl / F는 60 mgregimen 이후 두 그룹간에 차이가 없었습니다.Cl / F는 젊은 그룹의 용량과 무관 한 반면, 고령 그룹은 60mg 요법에 비해 120mg 요법 후 약간 더 낮은 Cl / F를 나타 냈습니다. 그러나 두 연령대 간의 차이는 통계적으로 유의하지 않았습니다. 같은 연구에서 암컷은 복용량을 늘 렸을 때 청소율이 약간 (15 %) 감소했습니다. 암컷은 수컷에 비해 더 높은 AUC와 Cmax를 보였지만, 이러한 차이는 두 그룹 간의 체중 차이로 설명되었습니다. 연령을 변수로 사용하여 데이터를 분석 한 결과, ISMN의 약동학 적 변수 중 노인 (65 세 이상)과 젊은 개인 (45-64 세) 사이에 유의 한 차이가 없음을 보여주었습니다. 그러나이 연구의 결과는 각 연령 하위 그룹의 피험자 수가 적고 결과적으로 충분한 통계적 능력이 부족하기 때문에주의 깊게 살펴보아야합니다.
다음 표는 단일 치료 후 ISMN의 주요 약동학 적 매개 변수를 요약합니다. 경구 용액 또는 IMDUR 정제로서 ISMN의 다중 투여 :
음식 효과
IMDURTablets 60mg의 1 회 투여 후 ISMN의 생체 이용률에 대한 음식의 영향은 세 가지에서 평가되었습니다. “간단한”아침 식사 또는 고 칼로리, 고지방 아침 식사를 포함하는 다른 연구. 이 연구의 결과에 따르면, 음식물 섭취는 ISMN 흡수율 (AUC)을 감소시킬 수 있지만 (Tmax 증가) ISMN 흡수 정도 (AUC)는 아닙니다.
임상 시험
IMDUR 정제를 사용한 대조 시험 급성 및 만성 투여 후 항 협심증 활성을 입증했습니다. IMDUR 정제를 매일 한 번 투여하고 아침 일찍 복용하면 최소 12 시간의 협심증 방지 활동이 나타났습니다.
위약 대조 병행 연구에서 IMDUR 정제 30, 60, 120 및 240mg 최대 6 주 동안 매일 1 회 투여되었습니다. 무작위 배정 이전에 모든 환자는 1 ~ 3 주 단일 맹검 위약 단계를 완료하여 질산염 반응과 총 운동 트레드밀 시간 재현성을 입증했습니다. Bruce Protocol을 사용한 운동 내성 테스트는 아침 복용 전과 4 시간 및 12 시간 후에 수행되었습니다. 이중 맹검 기간의 1, 7, 14, 28 및 42 일. IMDUR 정제 30 및 60mg (급격하게 평가 된 용량 만)은 첫 번째 용량 투여 후 4 시간 및 12 시간에 위약과 비교하여 총 트레드밀 시간이 기준선에서 현저하게 증가한 것으로 나타났습니다. 42 일째에 120 및 240mg 용량의 IMDUR 정제는 투약 후 4 시간 및 12 시간에 총 트레드밀 시간에서 상당한 증가를 보였지만, 42 일째에는 30 및 60mg 용량을 더 이상 위약과 구별 할 수 없었습니다. IMDUR 치료 그룹에서는 관찰되지 않았습니다.
만성 안정 협심증 환자에서 IMDUR 정제 1 일 1 회 60mg, ISDN 30mg QID 및 위약 QID를 무작위, 이중 블라인드, 3-waycrossover 디자인은 4, 8, 12 시간에 위약과 4 시간에 ISDN에 비해 IMDURTablets의 운동 내성 시간에서 통계적으로 유의 한 증가를 발견했습니다. 14 일째에 운동 내성의 증가는 위약에 비해 통계적으로 유의했지만 약 평가판 첫날에 절반이 표시됩니다.