메타 분석

접근 방식 편집

일반적으로 메타 분석을 수행 할 때 두 가지 유형의 증거인 개별 참가자 데이터 (IPD)와 집계 데이터 (AD)를 구분할 수 있습니다. ). 집계 데이터는 직접적이거나 간접적 일 수 있습니다.

AD는 더 일반적으로 사용 가능하며 (예 : 문헌에서) 일반적으로 승산 비 또는 상대적 위험과 같은 요약 추정치를 나타냅니다. 이것은 여러 접근법을 사용하여 개념적으로 유사한 연구에서 직접 합성 할 수 있습니다 (아래 참조). 반면에 간접 집계 데이터는 메타 분석에서 유사한 대조군과 비교 한 두 가지 치료의 효과를 측정합니다. 예를 들어, 치료 A와 치료 B를 별도의 메타 분석에서 위약과 직접 비교 한 경우,이 두 풀링 된 결과를 사용하여 간접 비교에서 A와 B의 효과를 효과 A와 위약에서 효과 B를 뺀 것으로 추정 할 수 있습니다. 위약 대비.

IPD 증거는 연구 센터에서 수집 한 원시 데이터를 나타냅니다. 이러한 구별은 증거 합성이 필요할 때 다른 메타 분석 방법의 필요성을 제기했으며 1 단계 및 2 단계 방법의 개발로 이어졌습니다. 1 단계 방법에서 모든 연구의 IPD는 연구 내 참가자의 클러스터링을 고려하면서 동시에 모델링됩니다. 2 단계 방법은 먼저 각 연구에서 AD에 대한 요약 통계를 계산 한 다음 전체 통계를 연구 통계의 가중 평균으로 계산합니다. IPD를 AD로 줄임으로써 IPD를 사용할 수있을 때 2 단계 방법을 적용 할 수도 있습니다. 이는 메타 분석을 수행 할 때 매력적인 선택이됩니다. 일반적으로 1 단계 및 2 단계 방법이 유사한 결과를 산출한다고 믿어 왔지만 최근 연구에 따르면 때때로 다른 결론을 도출 할 수 있습니다.

집계 데이터에 대한 통계 모델 편집

직접적인 증거 : 연구 효과 만 포함하는 모델 편집

고정 효과 모델 편집

고정 효과 모델은 일련의 연구 추정치에 대한 가중 평균을 제공합니다. 추정값의 역 “분산은 일반적으로 연구 가중치로 사용되므로 대규모 연구는 소규모 연구보다 가중치 평균에 더 많이 기여하는 경향이 있습니다. 따라서 메타 분석 내의 연구가 매우 대규모 연구에 의해 지배되는 경우 소규모 연구는 실질적으로 무시됩니다. 가장 중요한 것은 고정 효과 모델은 포함 된 모든 연구가 동일한 모집단을 조사하고 동일한 변수 및 결과 정의를 사용한다고 가정합니다.이 가정은 일반적으로 연구가 여러 이질성의 원인이되는 경향이 있기 때문에 일반적으로 비현실적입니다. 치료 효과는 지역, 투여 량 수준, 연구 조건 등에 따라 다를 수 있습니다 …

랜덤 효과 모델 편집

이종 연구를 합성하는 데 사용되는 일반적인 모델은 메타-의 랜덤 효과 모델입니다. 이것은 단순히 연구 그룹의 효과 크기의 가중 평균입니다. 무작위 효과 메타 분석을 사용하여 가중 평균화 과정에서 적용되는 가중치는 두 단계로 달성 :

1. 1 단계 : 역 분산 가중치
2. 2 단계 : 랜덤 효과 분산 구성 요소 (REVC)를 적용하여이 역 분산 가중치의 가중치 해제 이는 단순히 기초 연구의 효과 크기의 가변성의 정도에서 파생됩니다.

이것은 효과 크기 (또는 이질성이라고도 함)의 변동성이 클수록 un- 이는 무작위 효과 메타 분석 결과가 단순히 연구 전반에 걸쳐 가중치가 적용되지 않은 평균 효과 크기가되는 시점에 도달 할 수 있습니다. 다른 극단에서 모든 효과 크기가 비슷하거나 가변성이 샘플링 오류를 초과하지 않는 경우 REVC가 적용되지 않고 랜덤 효과 메타 분석은 기본적으로 고정 효과 메타 분석 (역 분산 가중치 만)으로 설정됩니다.

이 반전의 정도는 전적으로 두 가지 요인에 따라 달라집니다.

1. 정밀도의 이질성
2. 효과 크기의 이질성

이러한 요인 중 어느 것도 잘못된 대규모 연구 나 더 신뢰할 수있는 소규모 연구를 자동으로 나타내지 않기 때문에이 모델에서 가중치의 재 분포는 이러한 연구가 실제로 제공 할 수있는 것과 관련이 없습니다. 실제로 이질성이 증가하여 결국 모든 연구가 동일한 가중치를 가지며 더 이상 재분배가 가능하지 않을 때까지 가중치의 재분배는 더 큰 연구에서 소규모 연구로 단순히 한 방향으로 만 진행된다는 것이 입증되었습니다. 랜덤 효과 모델의 또 다른 문제는 가장 일반적으로 사용되는 것입니다. 신뢰 구간은 일반적으로 지정된 명목 수준 이상으로 포함 확률을 유지하지 않으므로 통계적 오류를 실질적으로 과소 평가하고 결론에서 잠재적으로 과신 할 수 있습니다. 몇 가지 수정이 제안되었지만 논쟁은 계속되고 있습니다.또 다른 우려는 평균 치료 효과가 고정 효과 모델에 비해 훨씬 덜 보수적이어서 실제로는 오해의 소지가 있다는 것입니다. 제안 된 한 가지 해석 수정은 실제로 가능한 효과의 범위를 묘사하기 위해 랜덤 효과 추정 주위에 예측 구간을 만드는 것입니다. 그러나 이러한 예측 간격 계산의 배후에있는 가정은 임상 시험이 다소 동질적인 개체로 간주되고 환자 모집단 및 비교 치료제를 포함하는 것은 교환 가능한 것으로 간주되어야하며 이는 일반적으로 실제로 달성 할 수 없다는 것입니다.

The 연구 간 분산 (REVC)을 추정하는 데 가장 널리 사용되는 방법은 DerSimonian-Laird (DL) 접근법입니다. 연구 간 분산을 계산하기위한 몇 가지 고급 반복 (및 계산 비용이 많이 드는) 기술 (예 : 최대 가능성, 프로필 가능성 및 제한된 최대 가능성 방법)이 있으며 이러한 방법을 사용하는 랜덤 효과 모델은 metaan 명령을 사용하여 Stata에서 실행할 수 있습니다. metaan 명령은 DL 추정기를 사용하는 Stata의 고전적인 metan (단일 “a”) 명령과 구별되어야합니다. 이러한 고급 방법은 무료이고 사용하기 쉬운 Microsoft Excel 추가 기능인 MetaEasy에서도 구현되었습니다. 그러나 이러한 고급 방법과 연구 간의 분산을 계산하는 DL 방법을 비교 한 결과 얻을 것이 거의없고 DL이 대부분의 시나리오에서 상당히 적절하다는 것이 입증되었습니다.

그러나 대부분의 메타 분석에는 두 가지 사이가 포함됩니다. 4 개의 연구와 그러한 샘플은 이질성을 정확하게 추정하는 데 부적절하지 않은 경우가 많습니다. 따라서 소규모 메타 분석에서 연구 분산 추정치 사이에 잘못된 0이 얻어 져 잘못된 동질성 가정이 발생하는 것으로 보입니다. 전반적으로, 높은 이질성 수준이 유익 할 수 있다고 가정하는 메타 분석 및 민감도 분석에서 이질성은 지속적으로 과소 평가되고있는 것으로 보입니다. 위에서 언급 한 이러한 랜덤 효과 모델 및 소프트웨어 패키지는 연구 집계 메타 분석과 관련이 있으며 개별 환자 데이터 (IPD) 메타 분석을 수행하려는 연구원은 혼합 효과 모델링 접근 방식을 고려해야합니다.

IVhet modelEdit

Doi & Barendregt는 Khan, Thalib 및 Williams (퀸즐랜드 대학, Southern Queensland 대학 및 쿠웨이트 대학 출신)와 협력하여 역 분산을 생성했습니다. 세부 정보가 온라인으로 제공되는 무작위 효과 (RE) 모델에 대한 준우도 기반 대안 (IVhet). 이 기능은 Epigear International Pty Ltd에서 제작 한 메타 분석을위한 무료 Microsoft Excel 추가 기능인 MetaXL 버전 2.0에 통합되어 2014 년 4 월 5 일에 제공되었습니다. 저자는이 모델의 분명한 이점은 두 가지 문제를 해결한다는 것입니다. 랜덤 효과 모델의 주요 문제. IVhet 모델의 첫 번째 장점은 이질성이 증가함에 따라 커버리지가 감소하는 랜덤 효과 모델과 달리 신뢰 구간에 대해 커버리지가 명목 (일반적으로 95 %) 수준으로 유지된다는 것입니다. 두 번째 장점은 IVhet 모델이 이질성이 증가함에 따라 소규모 연구에 더 많은 가중치를 부여 (따라서 더 큰 연구는 덜)하는 RE 모델과 달리 개별 연구의 역 분산 가중치를 유지한다는 것입니다. 이질성이 커지면 RE 모델의 개별 연구 가중치가 동일 해 지므로 RE 모델은 가중 평균이 아닌 산술 평균을 반환합니다. RE 모델의 이러한 부작용은 두 가지 관점에서 RE 모델 추정치와 다른 IVhet 모델에서는 발생하지 않습니다. 풀링 된 추정치는 더 큰 시도를 선호 할 것이며 (RE 모델에서 더 큰 시도에 페널티를주는 것과는 반대로) 신뢰를 가질 것입니다. 불확실성 (이질성) 하에서 명목 범위 내에 남아있는 간격. Doi & Barendregt는 RE 모델이 연구 데이터를 풀링하는 대체 방법을 제공하지만 시뮬레이션 결과는 RE 모델과 마찬가지로 신뢰할 수없는 가정이있는보다 구체적인 확률 모델을 사용함을 보여줍니다. , 반드시 더 나은 결과를 제공하지는 않습니다. 후자의 연구는 또한 IVhet 모델이 통계적 오류의 과소 평가, 신뢰 구간의 열악한 커버리지 및 랜덤 효과 모델에서 볼 수있는 MSE 증가와 관련된 문제를 해결한다고보고하며 저자는 연구원들이 이후에 랜덤 효과 모델의 사용을 포기해야한다고 결론을 내립니다. 메타 분석에서. 그들의 데이터는 설득력이 있지만 결과 (Cochrane 데이터베이스 내에서 가짜 긍정적 인 결과의 크기 측면에서)는 엄청 나기 때문에이 결론을 받아들이려면 신중한 독립적 인 확인이 필요합니다. IVhet 모델 (및 비교를위한 다른 모든 모델)을 실행하는 무료 소프트웨어 (MetaXL)의 가용성은 연구 커뮤니티에서이를 용이하게합니다.

직접적인 증거 : 추가 정보를 통합 한 모델 Edit

품질 효과 modelEdit

Doi와 Thalib는 원래 품질 효과 모델을 도입했습니다. 그들은 임의의 고정 효과 메타 분석 모델에서 생성하는 데 사용되는 임의 오류로 인한 분산의 기여 외에도 관련 구성 요소 (품질)로 인한 분산의 기여를 통합하여 연구 간 변동성에 대한 조정에 대한 새로운 접근 방식을 도입했습니다. 각 연구에 대한 가중치. 품질 효과 메타 분석의 강점은 이용 가능한 방법 론적 증거를 주관적인 무작위 효과에 대해 사용할 수있게하여 임상 연구에서 방법론과 통계 사이에 열린 손상 격차를 줄이는 데 도움이된다는 것입니다. 이를 위해 품질 정보를 기반으로 합성 편향 분산을 계산하여 역 분산 가중치를 조정하고 i 번째 연구의 품질 조정 가중치를 도입합니다. 이렇게 조정 된 가중치는 메타 분석에 사용됩니다. 즉, 연구 i의 품질이 좋고 다른 연구의 품질이 좋지 않은 경우 품질 조정 가중치의 비율이 수학적으로 재분배되어 전체 효과 크기에 더 많은 가중치를 부여합니다. 연구의 품질이 점차 유사 해짐에 따라 재분배는 점차 줄어들고 모든 연구의 품질이 동일 할 때 중단됩니다 (동일한 품질의 경우 품질 효과 모델의 기본값은 IVhet 모델입니다. 이전 섹션 참조). 품질 효과 모델에 대한 최근 평가 (일부 업데이트 포함)는 품질 평가의 주관성에도 불구하고 성능 (MSE 및 시뮬레이션시 실제 분산)이 랜덤 효과 모델로 달성 할 수있는 것보다 우수하다는 것을 보여줍니다. 따라서이 모델은 문헌에 풍부한 해석을 대체하고 소프트웨어를 사용하여이 방법을 추가로 탐색 할 수 있습니다.

간접 증거 : 네트워크 메타 분석 방법 편집

간접 비교 메타 분석 방법 (특히 여러 치료를 동시에 평가하는 경우 네트워크 메타 분석이라고도 함)은 일반적으로 두 가지 주요 방법을 사용합니다. 첫째, Bucher 방법은 3 가지 치료의 폐쇄 루프를 단일 또는 반복적으로 비교하여 그중 하나가 두 연구에 공통되며 루프가 시작되고 끝나는 노드를 형성합니다. 따라서 여러 치료법을 비교하려면 여러 2×2 비교 (3- 치료 루프)가 필요합니다. 이 방법론에서는 독립적 인 쌍별 비교가 필요하므로 두 개 이상의 버전이있는 시행에서는 두 개의 버전 만 선택해야합니다. 대체 방법론은 복잡한 통계 모델링을 사용하여 모든 경쟁 치료 사이의 다중 군 시험 및 비교를 동시에 포함합니다. 이들은 베이지안 방법, 혼합 선형 모델 및 메타 회귀 접근 방식을 사용하여 실행되었습니다.

베이지안 프레임 워크 편집

베이 즈 네트워크 메타 분석 모델 지정에는 방향성 비순환 그래프 (DAG) 작성이 포함됩니다. WinBUGS와 같은 범용 Markov chain Monte Carlo (MCMC) 소프트웨어 용 모델. 또한 여러 매개 변수에 대해 사전 분포를 지정해야하며 데이터를 특정 형식으로 제공해야합니다. DAG, 사전 및 데이터는 함께 베이지안 계층 모델을 형성합니다. 문제를 더 복잡하게 만들기 위해 MCMC 추정의 특성으로 인해 수렴을 평가할 수 있도록 여러 독립 체인에 대해 과다 분산 된 시작 값을 선택해야합니다. 현재 이러한 모델을 자동으로 생성하는 소프트웨어는 없지만 프로세스를 지원하는 몇 가지 도구가 있습니다. 베이지안 접근 방식의 복잡성은이 방법론의 사용을 제한했습니다. 이 방법의 자동화를위한 방법론이 제안되었지만 팔 수준의 결과 데이터를 사용할 수 있어야하며 일반적으로 사용할 수 없습니다. 네트워크 메타 분석을 처리하는 Bayesian 프레임 워크의 고유 한 능력과 더 큰 유연성에 대해 때때로 큰 주장이 제기됩니다. 그러나 추론을위한 프레임 워크 구현, 베이지안 또는 빈도주의 선택은 효과 모델링과 관련하여 다른 선택보다 덜 중요 할 수 있습니다 (위 모델에 대한 논의 참조).

빈도주의 다 변수 프레임 워크 편집

다른 한편, 빈도주의 다변량 방법은 방법이 적용될 때 명시 적으로 언급되거나 검증되지 않은 근사 및 가정을 포함합니다 (위의 메타 분석 모델에 대한 논의 참조). 예를 들어, Stata 용 mvmeta 패키지는 빈도주의 프레임 워크에서 네트워크 메타 분석을 가능하게합니다.그러나 네트워크에 공통 비교기가 없으면 분산이 큰 가상의 팔로 데이터 세트를 보강하여 처리해야합니다. 이는 객관적이지 않으며 충분히 높은 분산을 구성하는 결정이 필요합니다. 다른 문제는이 빈도주의 프레임 워크와 베이지안 프레임 워크 모두에서 랜덤 효과 모델을 사용하는 것입니다. Senn은 하나의 무작위 효과 만 허용되지만 하나는 많은 효과를 예상 할 수 있기 때문에 “무작위 효과”분석을 해석하는 데주의 할 것을 분석가들에게 조언합니다. Senn은 무작위 효과 분석이 시험마다 효과가 다른 방식에 대한 모든 불확실성을 설명한다고 가정하기 위해 두 가지 치료법 만 비교되는 경우에도 다소 순진하다고 말합니다. 위에서 논의한 것과 같은 새로운 메타 분석 모델은 확실히 이러한 상황을 완화하는 데 도움이 될 것이며 다음 프레임 워크에서 구현되었습니다.

일반화 된 쌍별 모델링 프레임 워크 편집

시도 된 접근 방식 1990 년대 후반 이후로 다중 3 회 처리 폐쇄 루프 분석이 구현되었습니다. 네트워크 복잡성이 증가함에 따라 프로세스가 빠르게 압도적이기 때문에 이것은 인기가 없었습니다. 이 분야의 개발은 대안으로 등장한 베이지안 및 다변량 빈도주의 방법에 찬성하여 포기되었습니다. 아주 최근에 주류 연구 커뮤니티에서이 방법론을 사용할 수 있도록하는 방법으로 일부 연구자들이 복잡한 네트워크를 위해 3 회 처리 폐쇄 루프 방법의 자동화를 개발했습니다. 이 제안은 각 시행을 두 번의 개입으로 제한하지만 여러 군 시험에 대한 해결 방법을 소개합니다. 다른 실행에서 다른 고정 대조군 노드를 선택할 수 있습니다. 또한 강력한 메타 분석 방법을 활용하여 위에서 강조한 많은 문제를 피할 수 있습니다. 이 프레임 워크가 실제로 베이지안 또는 다변량 빈도주의 프레임 워크보다 우수한지 확인하려면이 프레임 워크에 대한 추가 연구가 필요합니다. 이를 시도하려는 연구원은 무료 소프트웨어를 통해이 프레임 워크에 액세스 할 수 있습니다.

맞춤형 메타 분석 편집

다른 형태의 추가 정보는 의도 한 설정에서 비롯됩니다. 메타 분석 결과를 적용하기위한 목표 설정을 알고 있다면 설정의 데이터를 사용하여 결과를 맞춤화하여 “맞춤형 메타 분석”을 생성 할 수 있습니다. 이것은 테스트 정확도 메타 분석에 사용되었습니다. 테스트 양성률 및 유병률에 대한 경험적 지식을 사용하여 “적용 가능한 영역”으로 알려진 ROC (수신자 작동 특성) 공간에서 영역을 도출했습니다. 그런 다음이 지역과의 비교를 기반으로 대상 설정에 대한 연구를 선택하고 집계하여 대상 설정에 맞는 요약 추정치를 생성합니다.

IPD 및 ADEdit 집계

메타 분석 IPD와 AD를 결합하기 위해 적용 할 수도 있습니다. 이는 분석을 수행하는 연구자가 문헌에서 집계 또는 요약 데이터를 수집하는 동안 자체 원시 데이터를 보유 할 때 편리합니다. 일반화 통합 모델 (GIM)은 메타 분석의 일반화입니다. 개별 참가자 데이터 (IPD)에 맞는 모델이 집계 데이터 (AD)를 계산하는 데 사용되는 모델과 다를 수 있습니다. GIM은 정보를보다 유연하게 통합하기위한 모델 보정 방법으로 볼 수 있습니다.

메타 분석 결과의 유효성 검사 편집

메타 분석 추정치는 연구 전반에 걸쳐 가중 평균을 나타냅니다. 이질성은 요약 추정치가 개별 연구를 대표하지 않을 수 있습니다. 확립 된 도구를 사용한 1 차 연구의 정 성적 평가는 잠재적 인 편향을 발견 할 수 있지만 요약 추정에 대한 이러한 편향의 총 효과를 정량화하지는 않습니다. 메타 분석 결과를 독립적 인 전향 적 1 차 연구와 비교할 수 있지만 이러한 외부 검증은 종종 비실용적입니다. 이로 인해 IOCV (Internal-External Cross Validation)라고도하는 일회성 교차 검증 형식을 이용하는 방법이 개발되었습니다. 여기서 k 개의 포함 된 연구 각각은 생략되고 나머지 k-1 연구를 집계하여 파생 된 요약 추정치와 비교됩니다. 메타 분석 결과의 통계적 타당성을 측정하기 위해 IOCV를 기반으로 한 일반 검증 통계 인 Vn이 개발되었습니다. 특히 다변량 효과가있는 경우 테스트 정확도 및 예측을 위해 예측 오류를 추정하는 다른 접근 방식도 제안되었습니다.