코멘트
라모트리진 (LTG)과 관련된 모든 부작용 중 발진이 가장 큰 우려를 불러 일으켰습니다. 실제로 1994 년 미국에서 출시되기 전에 LTG 시험은 심각한 발진으로 복잡 해졌고, 스티븐스-존슨 증후군, 독성 표피 괴사 또는 다기관 기능 장애를 수반하는 심각한 과민증 증후군으로 나타났습니다. 심각한 발진으로 인해 처방 정보에 블랙 박스 경고가 포함되었습니다. LTG와 관련된 발진의 발생률은 간질 환자를위한 보조 요법으로 사용될 때 소아 환자 (16 세 이하)에서 약 0.8 %, 성인에서 0.3 %로 추정되었습니다. 심각한 발진의 상대적으로 높은 발생률은 높은 초기 용량과 빠른 적정에 기인했으며, 이로 인해 제조업체는 1993 년에 더 낮은 초기 용량과 더 느린 적정 일정을 권장했습니다. 따라서 LTG의 시작 용량은 valproic acid와 함께 보조 요법으로 사용하는 경우 50mg / day에서 12.5mg / day로, 효소 유도 요법에 추가하면 100mg / day에서 50mg / day로 줄였습니다. 항간질제 (AED) (1).
발 프로 산에 대한 보조 요법으로 LTG를 투여하는 것이 발진의 위험 요인 중 하나로 확인되었습니다 (1). 이는 약력 학적 상호 작용의 결과가 아니라 두 AED 간의 약동학 적 상호 작용의 결과입니다. Valproic acid (VPA)는 LTG의 제거를 억제하므로 병용 투여시 LTG 혈청 농도가 높아집니다 (2). LTG의 용량을 감소 된 대사율 (약 50 % 더 낮은)로 조정하지 않으면 발진 위험이 높아집니다. 이 발견은 확립 된 LTG 요법에 VPA를 추가해도 발진 위험이 더 높지 않음을 보여주는 연구에 의해 더욱 뒷받침됩니다 (3).
그 이후로 LTG 관련 심각한 발진 발생률 감소 1993 년 새로운 투약 패러다임의 구현은 높은 초기 LTG 선량과 빠른 적정 일정의 병원성 역할을 확인했습니다. 예를 들어, 투약 요법 시행 전후의 중증 피부 질환에 대한 인구 기반 독일 레지스트리에서 수집 된 연간 데이터를 검토 한 결과 1993 년 4,450 회 노출에서 LTG 관련 스티븐스-존슨 증후군 5 건이 밝혀졌지만 1994 년에는 노출 수는 7,610 회 중 2 회, 1999 년에는 17,648 회 중 3 회 (1,4)로 감소했습니다. 또한 새로운 투여 요법을 따르는 양극성 및 기타 기분 장애에 대한 임상 시험에서 심각한 발진의 비율은 LTG 단독 요법으로 치료받은 성인의 경우 0.08 %, 보조 요법으로 사용되는 경우 0.13 %로 이전 비율보다 훨씬 낮았습니다.
1998 년과 2001 년 사이에 수집 된 동일한 독일 레지스트리의 데이터에 따르면 새로운 LTG 투여 요법을 사용하면 심각한 발진의 위험이 다른 AED와 비슷해집니다. 마찬가지로 2005 년 4 월에 발표 된 연구에서 Mockenhaupt et al. (4) 새로 처방 된 5 가지 AED (carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, VPA 및 LTG) 사이에서 Stevens-Johnson 증후군 및 독성 표피 괴사 위험을 비교했습니다. 연구진은 이러한 심각한 발진과 관련된 입원 위험이 carbamazepine, phenytoin, phenobarbital 및 LTG에서 비슷하지만 VPA에서는 더 낮다는 것을 발견했습니다.
Mockenhaupt et al. 덴마크의 한 연구자 그룹이 여기에서 검토 한 후 향적 연구 결과를보고했습니다. 19 명의 환자 중 16 명 (84 %)이 LTG 관련 발진을 경험 한 후 LTG로 성공적으로 “재시험”을 받았습니다. 연구는 전체 이야기를 전달하지 못했습니다! 첫째, 저자는 재검사 된 환자와 그렇지 않은 환자의 발진의 심각성에 대한 데이터를 제공하지 않았거나 임상의가 환자에게 다시 도전하기 위해 사용하는 기준에 대한 설명을 제공하지 않았습니다. LTG 투여와 명확하게 연관된 발진이있는 환자를 재 흡수했습니다.이 연구는 저자가 재 흡수를받은 19 명의 환자와 그렇지 않은 21 명의 환자 사이에서 발진의 정도에 대한 차이를 지적했다면 더 임상 적으로 의미있는 정보를 제공했을 것입니다. . 이러한 세부 사항은 발진 후 LTG로 재 흡수하기위한 기준과 확고한 전략을 수립 할 수있게 해주었습니다.
이 연구는 결코 아니 었습니다. s, 이전에 여러 개별 사례 보고서와 소규모 사례 시리즈가 발표 되었기 때문에 LTG에 대한 성공적인 재시험을 처음으로보고했으며, 대부분은 심각하지 않은 발진 환자를 포함했습니다. 현재까지 심각한 발진을 경험 한 LTG 환자에게 다시 도전하는 것이 안전하다는 신뢰할 수있는 데이터는 없으며 명백한 윤리적 우려를 감안할 때 그러한 데이터가 나올 가능성은 낮습니다. 따라서 LTG (또는 해당 문제에 대한 다른 AED)에 대한 재시험은 심각하지 않은 발진이있는 환자로 제한되어야합니다.
이러한 데이터가 임상의가 수년 동안 LTG 관련 발진에 대해 갖고 있던 우려를 변화시킬까요? 이 정보는 어떤 상황에서도이 AED를 처방하기를 꺼려했던 일부 임상의를 안심시킬 수 있습니다. 그러나 더 중요한 것은 데이터가보다 현실적인 관점에서 LTG 관련 발진의 위험을 배치한다는 사실입니다. 새로운 투여 패러다임을 따르면 LTG는 다음과 같은 알려진 다른 자주 처방되는 AED와 비슷한 위험을 갖게됩니다. 심각한 발진을 일으키고 임상의는 표준 진료 예방 조치를 계속 준수해야합니다. 심각하지 않은 발진의 경우 LTG에 대한 재도전을 잠재적으로 고려할 수 있습니다.