항 바이러스 표적 편집
최신 항 바이러스 약물 설계의 일반적인 아이디어는 비활성화 될 수있는 바이러스 단백질 또는 단백질의 일부를 식별하는 것입니다. 이러한 “표적”은 일반적으로 부작용의 가능성을 줄이기 위해 가능한 한 인간의 단백질 또는 단백질의 일부와는 달라야합니다. 표적은 또한 바이러스의 많은 균주 또는 같은 가족의 다른 바이러스 종간에 공통되어야하므로 단일 약물이 광범위한 효과를 갖습니다. 예를 들어, 연구자는 바이러스에 의해 합성 된 중요한 효소를 표적으로 삼을 수 있지만 환자가 아닌 이는 균주 전반에 걸쳐 공통적이며 그 작동을 방해하기 위해 무엇을 할 수 있는지 확인할 수 있습니다.
표적이 확인되면 , 후보 약물은 이미 적절한 효과가있는 것으로 알려진 약물에서 선택하거나 컴퓨터 지원 설계 프로그램을 통해 분자 수준에서 후보를 실제로 설계하여 선택할 수 있습니다.
표적 단백질은 실험실에서 제조 할 수 있습니다. 표적 단백질을 합성하는 유전자를 박테리아 또는 다른 종류의 세포에 삽입하여 후보 치료법으로 테스트합니다. 그런 다음 세포를 배양하여 단백질을 대량 생산 한 후 다양한 치료 후보에 노출되고 “신속 스크리닝”기술로 평가할 수 있습니다.
바이러스 수명주기 단계별 접근 방식 편집
바이러스는 게놈과 때로는 단백질로 구성된 캡슐 (캡시드라고 함)에 저장된 몇 가지 효소로 구성되며 때로는 지질층 ( “봉투”라고도 함)으로 덮여 있습니다. 바이러스는 스스로 번식 할 수없고 대신 숙주 세포를 정복하여 증식하여 자신의 복제본을 생성하여 다음 세대를 생성합니다.
항 바이러스제 개발을위한 이러한 “합리적 약물 설계”전략을 연구하는 연구자들은 공격을 시도했습니다. 생애주기의 모든 단계에서 바이러스. 일부 버섯 종은 유사한 시너지 효과를 가진 여러 항 바이러스 화학 물질을 포함하는 것으로 밝혀졌습니다. 자실체에서 분리 된 화합물과 다양한 버섯의 여과 액에서 분리 된 화합물은 광범위한 항 바이러스 활성을 갖지만 최전선 항 바이러스와 같은 화합물의 성공적인 생산 및 가용성은 먼 길입니다 . 바이러스 수명주기는 바이러스 유형에 따라 정확한 세부 사항이 다르지만 모두 일반적인 패턴을 공유합니다.
- 숙주 세포에 부착
- 바이러스 유전자 방출 숙주 세포에 효소를 넣을 수 있습니다.
- 숙주 세포 기계를 사용하여 바이러스 성분을 복제합니다.
- 바이러스 성분을 완전한 바이러스 입자로 조립합니다.
- 새로운 숙주 세포를 감염시키기위한 바이러스 입자.
세포 진입 전 편집
한 가지 항 바이러스 전략은 바이러스가 표적 세포에 침투하는 능력을 방해하는 것입니다. 바이러스는이를 수행하기 위해 일련의 단계를 거쳐야합니다. 숙주 세포 표면의 특정 “수용체”분자에 결합하여 세포 내부에서 “코팅되지 않은”바이러스로 끝나고 그 내용물을 방출합니다. 지질 외피를 가진 바이러스는 또한 외피를 표적 세포와 융합하거나, 외피를 벗기기 전에 세포로 운반하는 소포와 융합해야합니다.
이 바이러스 복제 단계는 두 가지 방법으로 억제 할 수 있습니다.
- 바이러스 관련 단백질 (VAP)을 모방하고 세포 수용체에 결합하는 제제를 사용합니다. 여기에는 VAP 항-이디 오 타입 항체, 수용체의 천연 리간드 및 항 수용체 항체가 포함될 수 있습니다.
- 세포 수용체를 모방하고 VAP에 결합하는 약제 사용. 여기에는 항 -VAP 항체, 수용체 항-이디 오 타입 항체, 외부 수용체 및 합성 수용체 모방 체가 포함됩니다.
이 약물 설계 전략은 비용이 많이 들고 항-이디 오 타입 생성 과정이 필요하기 때문입니다. 항체는 부분적으로 시행 착오이며 적절한 분자가 생성 될 때까지 상대적으로 느린 과정이 될 수 있습니다.
진입 억제제 편집
바이러스 감염의 매우 초기 단계는 바이러스 진입입니다. 바이러스는 숙주 세포에 부착되어 들어갑니다. HIV와 싸우기 위해 많은 “진입 억제”또는 “진입 차단”약물이 개발되고 있습니다. HIV는 “도움 T 세포”로 알려진 면역계의 백혈구를 가장 많이 표적으로 삼고 “CD4″및 “CCR5″로 지정된 T 세포 표면 수용체를 통해 이러한 표적 세포를 식별합니다. HIV와의 결합을 방해하려고합니다. CD4 수용체는 HIV가 헬퍼 T 세포를 감염시키는 것을 막지는 못했지만, HIV가 CCR5 수용체에 결합하는 것을 방해하는 연구는 계속되고 있습니다. 이것이 더 효과적 일 것이라는 희망입니다.
HIV는 다음을 통해 세포를 감염시킵니다. 세포막과의 융합, CD4와 케모카인 수용체 (세포 유형에 따라 다름)가 필요합니다.이 바이러스 / 세포 융합을 차단하는 접근 방식은 바이러스가 세포로 유입되는 것을 방지 할 수있는 가능성을 보여주었습니다.이러한 진입 억제제 중 적어도 하나 (Enfuvirtide라고하는 생체 모방 펩티드 또는 브랜드 이름 Fuzeon)는 FDA 승인을 받았으며 얼마 동안 사용되어 왔습니다. 잠재적으로 효과적인 진입 차단 또는 진입 억제 제제의 사용으로 인한 이점 중 하나는 잠재적으로 감염된 개인 내에서 바이러스의 확산을 막을 수있을뿐만 아니라 감염된 사람이 감염되지 않은 개인으로의 확산을 방지 할 수 있다는 것입니다.
바이러스 침입을 차단하는 치료 적 접근법의 한 가지 가능한 이점 (현재 바이러스 효소 억제의 지배적 인 접근법과 반대)은 바이러스가 바이러스보다이 요법에 대한 내성을 개발하는 것이 더 어려울 수 있다는 것입니다. 효소 프로토콜을 돌연변이 시키거나 진화시키기 위해.
Uncoating inhibitorEdit
코팅 억제제도 조사되었습니다.
Amantadine과 rimantadine은 인플루엔자 퇴치를 위해 도입되었습니다. 이 약제는 침투 및 코팅 제거에 작용합니다.
Pleconaril은 코팅 제거 과정을 제어하는 바이러스 표면의 주머니를 막아 감기를 유발하는 라이노 바이러스에 대항합니다. 이 주머니는 설사, 수막염, 결막염 및 뇌염을 유발할 수있는 대부분의 라이노 바이러스 및 엔테로 바이러스 균주에서 유사합니다.
일부 과학자들은 감기의 주된 원인 인 리노 바이러스에 대한 백신을 주장하고 있습니다. 연구진은 2016 년 Nature Communications에보고 된 바에 따르면 수십 가지 종류의 라이노 바이러스를 한 번에 결합하는 백신은 쥐와 원숭이의 항 바이러스 항체를 자극하는 데 효과적입니다.
라이노 바이러스는 일반적인 원인입니다. 춥다; 호흡기 세포 융합 바이러스, 파라 인플루엔자 바이러스 및 아데노 바이러스와 같은 다른 바이러스도 이들을 유발할 수 있습니다. 라이노 바이러스는 또한 천식 발작을 악화시킵니다. 라이노 바이러스는 다양한 종류가 있지만 인플루엔자 바이러스와 같은 정도로 표류하지는 않습니다. 50 개의 비활성화 된 라이노 바이러스 유형의 혼합물은 이들 모두에 대해 중화 항체를 어느 정도 자극 할 수 있어야합니다.
바이러스 합성 동안 편집
두 번째 접근 방식은 바이러스를 합성하는 과정을 표적으로하는 것입니다. 바이러스가 세포를 침범 한 후 구성 요소.
역전사 편집
이 작업을 수행하는 한 가지 방법은 RNA 또는 DNA의 구성 요소처럼 보이는 뉴클레오타이드 또는 뉴 클레오 사이드 유사체를 개발하는 것입니다. 유사체가 통합되면 RNA 또는 DNA를 합성하는 효소. 이 접근법은 “정상적인”전사 효소 (DNA에서 RNA로)보다 역전사 효소 (RNA에서 DNA로)의 억제와 더 일반적으로 연관됩니다.
첫 번째 성공적인 항 바이러스제 인 aciclovir는 뉴 클레오 시드 유사체입니다. 헤르페스 바이러스 감염에 효과적입니다. HIV 치료 용으로 승인 된 최초의 항 바이러스 약물 인 지도부딘 (AZT)도 뉴 클레오 시드 유사체입니다.
역전사 효소의 작용에 대한 지식이 향상됨에 따라 HIV 감염을 치료하는 더 나은 뉴 클레오 시드 유사체가 만들어졌습니다. 이러한 약물 중 하나 인 lamivudine은 복제 과정의 일부로 역전사 효소를 사용하는 B 형 간염 치료 용으로 승인되었습니다. 연구자들은 더 나아가 뉴 클레오 사이드처럼 보이지는 않지만 여전히 역전사 효소를 차단할 수있는 억제제를 개발했습니다.
HIV 항 바이러스제에 대해 고려되는 또 다른 표적에는 합성 된 물질을 분리하는 역전사 효소의 구성 요소 인 RNase H가 있습니다. 원래 바이러스 RNA의 DNA입니다.
IntegraseEdit
다른 표적은 합성 된 DNA를 숙주 세포 게놈에 통합하는 integrase입니다.
TranscriptionEdit
바이러스 게놈이 숙주 세포에서 작동하게되면 바이러스 단백질 합성을 지시하는 메신저 RNA (mRNA) 분자를 생성합니다. mRNA의 생산은 전사 인자로 알려진 단백질에 의해 시작됩니다. 바이러스 DNA에 대한 전사 인자의 부착을 차단하기 위해 여러 항 바이러스 제가 설계되고 있습니다.
Translation / antisenseEdit
Genomics는 많은 항 바이러스제의 표적을 찾는 데 도움이 될뿐만 아니라 “안티센스”분자에 기반한 완전히 새로운 유형의 약물입니다. 이들은 바이러스 게놈의 중요한 부분에 대한 보완 분자로 설계된 DNA 또는 RNA의 부분이며, 이러한 안티센스 부분을 이러한 표적 부분에 결합하면 해당 게놈의 작동을 차단합니다. 포미 비르 센 (fomivirsen)이라는 포스 포로 티오 에이트 안티센스 약물이 도입되어 거대 세포 바이러스로 인한 AIDS 환자의 기회 주의적 안구 감염을 치료하는 데 사용되며 다른 안티센스 항 바이러스 제가 개발 중에 있습니다. 연구에서 특히 가치가있는 것으로 입증 된 안티센스 구조 유형은 모르 폴리 노 안티센스입니다.
Morpholino 올리고는 많은 바이러스 유형을 실험적으로 억제하는 데 사용되었습니다.
- 칼리시 바이러스
- 플라 비 바이러스 (WNV 포함)
- 뎅기열
- HCV
- 코로나 바이러스
번역 / ribozymesEdit
유전체학에서 영감을받은 또 다른 항 바이러스 기술은 리보 자임은 선택한 부위에서 바이러스 RNA 또는 DNA를 분리하는 효소입니다. 자연적인 과정에서 리보 자임은 바이러스 제조 순서의 일부로 사용되지만 이러한 합성 리보 자임은 RNA와 DNA를 비활성화 할 수있는 부위에서 절단하도록 설계되었습니다.
C 형 간염을 치료하는 리보 자임 항 바이러스제는 제안되었으며, HIV를 처리하기 위해 리보 자임 항 바이러스 제가 개발되고 있습니다. 이 아이디어의 흥미로운 변형은 맞춤형 리 보자임을 생산할 수있는 유전자 변형 세포의 사용입니다. 이는 바이러스 수명주기의 다양한 단계에서 바이러스 복제를 차단하는 특수 단백질을 생성하여 병원체를 공격하기 위해 숙주에 주입 할 수있는 유전자 변형 세포를 생성하려는 광범위한 노력의 일환입니다.
단백질 처리 및 표적
번역 후 변형 또는 세포에서 바이러스 단백질의 표적화에 대한 간섭도 가능합니다.
프로테아제 억제제 편집
일부 바이러스에는 프로테아제로 알려진 효소가 포함됩니다. 바이러스 단백질 사슬을 분리하여 최종 구성으로 조립할 수 있습니다. HIV에는 프로테아제가 포함되어 있기 때문에 수명주기의 해당 단계에서 HIV를 공격하는 “프로테아제 억제제”를 찾기 위해 상당한 연구가 수행되었습니다. 프로테아제 억제제는 1990 년대에 출시되었으며 비정상적인 부작용이있을 수 있지만 효과가 입증되었습니다. 예를 들어 비정상적인 장소에 지방이 축적됩니다. 개선 된 프로테아제 억제제가 현재 개발 중입니다.
프로테아제 억제제도 자연에서 볼 수 있습니다. 프로테아제 억제제는 표고 버섯 (Lentinus edodes)에서 분리되었습니다. 이것의 존재는 표고 버섯의 체외 항 바이러스 활성을 설명 할 수 있습니다.
긴 dsRNA 나선 표적 편집
대부분의 바이러스는 전사 및 복제 과정에서 긴 dsRNA 나선을 생성합니다. 대조적으로, 감염되지 않은 포유류 세포는 일반적으로 전사 중에 24 개 염기쌍 미만의 dsRNA 나선을 생성합니다. DRACO (이중 가닥 RNA 활성화 카스파 제 올리고머 라이저)는 Massachusetts Institute of Technology에서 처음 개발 된 실험적 항 바이러스 약물 그룹입니다. 세포 배양에서 DRACO는 뎅기 플라 비 바이러스, Amapari 및 Tacaribe 아레나 바이러스, Guama bunyavirus, H1N1 인플루엔자 및 라이노 바이러스를 포함한 많은 감염성 바이러스에 대한 광범위한 스펙트럼 효능을 보였으며, 이유 마우스에서 생체 내 인플루엔자에 대해 효과적인 것으로 추가로 밝혀졌습니다. 바이러스에서 선택적으로 빠른 세포 사멸을 유도하는 것으로보고되었습니다. 감염된 포유류 세포는 감염되지 않은 세포를 손상시키지 않고 그대로 둡니다. DRACO는 세포 사멸의 마지막 단계 중 하나를 통해 세포 사멸에 영향을줍니다. 세포 내 세포 사멸 신호 전달 분자를 포함하는 복합체가 동시에 여러 프로 카스파 제에 결합하는 경로. procaspases는 절단을 통해 transactivate하고, cascade에서 추가 caspases를 활성화하고, 다양한 세포 단백질을 절단하여 세포를 죽입니다.
AssemblyEdit
Rifampicin은 조립 단계에서 작용합니다.
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Release phaseEdit
바이러스 수명주기의 마지막 단계는 숙주 세포에서 완성 된 바이러스를 방출하는 것이며,이 단계는 항 바이러스 약물 개발자의 목표이기도합니다. 최근 인플루엔자를 치료하기 위해 도입 된 zanamivir (Relenza)와 oseltamivir (Tamiflu)라는 두 가지 약물은 독감 바이러스 표면에서 발견되는 neuraminidase라는 분자를 차단하여 바이러스 입자의 방출을 방지하고 광범위한 독감 균주.
면역계 자극 편집
바이러스를 직접 공격하는 것보다 바이러스와 싸우기위한 두 번째 범주의 전술은 격려를 포함합니다. 이러한 종류의 일부 항 바이러스제는 특정 병원체에 초점을 맞추지 않고 대신 다양한 병원체를 공격하도록 면역계를 자극합니다.
이 중 가장 잘 알려진 것 중 하나입니다. 약물의 종류는 감염된 세포에서 바이러스 합성을 억제하는 인터페론입니다. “인터페론 알파”라는 이름의 인간 인터페론은 B 형과 C 형 간염에 대한 표준 치료의 일부로 잘 확립되어 있으며 다른 인터페론도 치료법으로 조사되고 있습니다.
좀 더 구체적인 접근법은 병원체에 결합 할 수있는 항체, 단백질 분자를 합성하여 면역 체계의 다른 요소에 의한 공격을 표시하는 것입니다. 일단 연구자들이 병원체의 특정 표적을 확인하면, 그들은 그 표적을 연결하기 위해 동일한 “단클론”항체의 양을 합성 할 수 있습니다.현재 아기의 호흡기 세포 융합 바이러스와 싸우는 데 도움이되는 단일 클론 약물이 판매되고 있으며 감염된 개인으로부터 정제 된 항체도 B 형 간염 치료제로 사용됩니다.