편집자 주 : Wilson DP, Jacobson TA, Jones PH 등을 기반으로 한 논평. 지단백질 사용 (a) 임상 실습 : 시대가 온 바이오 마커. National Lipid Association의 과학적 성명 J Clin Lipidol 2019; 13 : 374-92.

소개

전통적인 지질 프로필 수십 년 동안 동맥 경화성 심혈관 질환 (ASCVD) 위험 평가의 주된 역할을 해왔습니다.이 도구는 스타틴 및 최근에는 에제 티미 브 및 프로 단백질 전환 효소 서브 틸리 신 / 케신 9 형 (PCSK9) 억제제와 같은 표적 요법이 사용 가능해지면서 더욱 중요해졌습니다. 지질 관리의 이러한 발전과 전통적인 심혈관 위험 요인을보다 광범위하게 표적으로 삼는 데에도 불구하고 많은 환자의 지속적인 위험은 가능한 치료 표적으로 다른 기여자를 조사해야 할 필요성을 지적합니다. ASCVD 위험 평가의 현재 전략 및 전 세계 인구의 약 20 %에서 증가하는 것으로 추정됩니다. Lp (a)에 대한 연구에 따르면 예방 의학에 부가 가치가 있으며 심장 전문의와 심혈관 팀 구성원이 일상적으로 사용하는 것을 고려할 때입니다. 증가하는 증거를 바탕으로 Wilson et al은 최근 National Lipid Association에서 Lp (a)의 임상 적 사용에 대한 지침을 발표했으며 여기에는 연구의 핵심 요소가 요약되어 있습니다.

What is Lipoprotein (a) )?

지단백질 (a)은 a를 통해 LDL 입자의 아포 지단백 (b) (apo) 성분에 부착 된 아포 지단백 (a) (apo)이 추가 된 저밀도 지단백 (LDL) 입자입니다. 이황화 다리. Lp (a)의 구조는 집단 내에서 많은 다른 apo (a) isoforms에 대해 매우 이질적인 이차적입니다. 병인 학적으로, 상처 치유를 돕고 특히 출산시 출혈을 줄여 생존 이점을 제공했을 수 있습니다. 개인의 Lp (a) 수준은 상 염색체 공동 우성 유전 패턴에서 유 전적으로 결정되며 1-2 세까지 완전 발현되고 약 5 세까지 성인 수준 수준에 도달합니다. 급성 염증 상태 이외의 , Lp (a) 수준은 라이프 스타일에 관계없이 개인의 평생 동안 안정적으로 유지됩니다.

초기 데이터는 Lp (a) 수준과 ASCVD 및 판막 대동맥 협착증 (VAS) 사이의 연관성을 시사하지만 정확한 병리 생리 학적 메커니즘은 완전히 명확하지 않습니다. 현재 이론 중 하나는 Lp (a) 분자에 의한 두 갈래의 기여를 포함합니다. Apo (a)는 플라스 미노 겐과 상 동성을 가지며 체외에서 섬유소 용해를 억제하는 것으로 나타났습니다. 따라서 취약한 동맥 플라크 또는 협착 내 난류에서 혈전증을 가설 적으로 촉진하여 폐색을 유발하거나 VAS에서 색전 형성을 촉진 할 수 있습니다. LDL과 유사한 부분은 내막 콜레스테롤 침착을 촉진 할 수 있지만 매우 높은 수준의 Lp (a)에서도 콜레스테롤 함량은 전통적인 LDL 컷오프보다 낮으며 기여도는 적습니다. 새로운 증거는 산화 된 인지질이 Lp (a) 분자와 함께 국 재화되고 함께 혈관계에서 내피 기능 장애, 염증 및 석회화를 촉진 할 수 있음을 시사합니다.

고품질 증거는 Lp (a) 수준과 다양한 심혈관 관련 결과 사이의 연관성을 뒷받침합니다. 한 메타 분석에서 > 30 mg / dL (62 nmol / L) 농도에서 CHD 및 MI의 위험이 증가한 반면 INTERHEART 시험에서는 Lp (a) 50 mg / dL은 MI 위험 증가와 관련이있었습니다 (OR 1.48; 95 % CI 1.32-1.67; P < 0.001). 동일한 메타 분석에서 Lp (a) < 50 mg / dL에서 뇌졸중 위험이 증가한 것으로 나타 났으며 다른 분석에서는 더 작은 apo (a) 이소 형을 사용하여 허혈성 뇌졸중 위험이 2 배 더 높은 것으로 나타났습니다. 표 1은 대규모 전향 적 인구 기반 연구에 기반한 다양한 심혈관 질환에서 Lp (a) 상승 위험을 보여 주며 이러한 연관성은 Mendelian 무작위 배정 연구에서도 나타났습니다. 마지막으로, 유전 적 변이와 질병 위험에 초점을 맞춘 게놈 전체 연관 연구는 높은 Lp (a) 농도가 다른 알려진 원인 및 위험 요인과 관계없이 ASCVD 및 VAS의 가장 높은 위험을 부여한다는 것을 발견했습니다.

표 1 : 대규모 전향 적 인구 기반 연구와 이러한 결론이 대규모 멘델 무작위 배정 연구에 의해 뒷받침되는지 여부에 기반한 다양한 임상 결과에 대한 Lp (a) 수준 상승의 영향

Lp (a)의 측정 및 목표 수준

Lp (a)의 임상 사용에 대한 주요 장애물 중 하나는 측정 및 목표 수준이 표준화되지 않았다는 것입니다. 몇 가지 사용 가능한 분석 결과는 농도 (nmol / L) 대신 질량 (mg / dL)으로보고되며 후자가 선호됩니다. 다른 지질 및 지단백질과 달리,이 두 단위 사이의 직접 변환은 서로 다른 apo (a) 이소 형에서 반복되는 단위 수가 가변적이므로 입자 크기에 따라 과대 또는 과소 평가되기 때문에 불가능합니다. 사용 된 분석 또는 단위에 관계없이, Lp (a) 수준은 인종 그룹 및 질병 상태에 따라 달라지며, 측정 값이 신선 또는 냉동 샘플에서 이루어 졌는지 여부에 따라 발표 된 목표 수준이 일치하지 않습니다. 다행히도이 모든 것은 분석 및 생성 된 측정의 표준화로 극복 할 수 있습니다. 가이드 라인은 WHO / 국제 임상 화학 연맹 (International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine) 보조 참조 매뉴얼에 따라 보정 된 분석을 사용하여 Lp (a) 수준을 농도 (nmol / L)로보고 할 것을 권장합니다.

사용 가능한 연구를 기반으로, 가이드 라인은 ≥100 nmol / L (대략 ≥50 mg / dL)의 보편적 인 절단 점을 권장하며, 이는 백인 미국 인구의 80 번째 백분위 수에 가깝습니다. 그러나이 컷 포인트의 사용은 지질 커뮤니티의 많은 전문가들 사이에서 논쟁의 주제로 남아 있으며 이는 표준화 및 역학 차이의 부족에서 비롯된 것 같습니다. 이 논쟁은 2018 년 미국 심장 협회 (ACC) / 미국 심장 협회 (AHA) 콜레스테롤 가이드 라인에 의해 대표되며, 높은 위험은 ≥125 nmol / L (또는 ≥50 mg / dL)입니다. 컷오프는 추가 연구가 완료됨에 따라 변경 될 수 있으며 컷오프는 위험, 민족성 및 동반 질환에 따라 달라질 수 있음을 인식합니다.

어떤 환자가 Lp (a)를 측정해야합니까?

WHO 표준 분석에 대한 접근을 가정 할 때 일부 환자는 공유 된 의사 결정 토론 후 Lp (a) 테스트를 통해 혜택을받을 수 있습니다. 완성 됐습니다. 이 가이드 라인을 기반으로 Lp (a) 측정은 조기 ASCVD (특히 저 위험으로 간주되는 경우) 개인 병력 또는 친척 1 급 환자 및 중증 고 콜레스테롤 혈증 (LDL-C ≥190mg / dL). 이러한 환자를 대상으로 한 검사는 아래에 설명 된대로 치료의 단계적 확대를 유발할 수 있습니다. 검사가 합리적 일 수있는 추가 적응증은 표 2에 나열되어 있으며, 특히 스타틴에 대한 LDL-C 반응이 예상보다 적은 환자 또는 경계 위험이있는 환자 (10 년 ASCVD 위험 5 % ~ 7.5 % 이하)를 포함합니다. 특히 ASCVD 위험을 줄이는 데 관심이 있습니다.

표 2 : 현재 증거에 근거하여 Lp (a) 검사가 합리적 일 수있는 집단.

JUPITER와 같은 연구 (예방에 스타틴 사용에 대한 정당화 :로 수바 스타틴을 평가하는 중재 시험) 하위 분석 쇼 Lp (a) 이미 스타틴을 복용하고있는 환자에서 증가 된 상태로 유지 될 때 위험에 대한 강력한 예측 인자입니다. 그러나 분리되고 상승 된 Lp (a)를 치료하는 것이 더 나은 임상 결과로 이어진다는 사용 가능한 데이터는 없습니다. 표적 Lp (a) 치료가 가능 해지면 조기 예방 조치가 필요한지 여부를 결정하기 위해 어린 나이에 보편적 스크리닝을 시작하는 것이 합리적 일 수 있습니다.

흥미롭게도 다음과 같은 더 심각한 효과가있을 수 있습니다. 현재 증거는 청소년의 Lp (a) 상승과 허혈성 뇌졸중 사이의 연관성을 보여줍니다. 따라서 유 전적으로 확인되었거나 임상 적으로 의심되는 가족 성 고 콜레스테롤 혈증 (FH), 조기 ASCVD를 동반 한 1 급 가족력, 허혈성 뇌졸중 또는 Lp가 상승한 부모 / 형제를 가진 청소년에서 Lp (a)를 측정하는 것이 합리적 일 수 있습니다. (ㅏ). 그러나 Lp (a) 수준은 급성 염증을 제외하고 평생 동안 안정적으로 유지되고 있기 때문에 현재 Lp (a) 수준을 측정하는 역할은 그리 많지 않습니다.

어떻게 치료합니까? Lp (a) 상승?

Lp (a) 상승과 ASCVD 사이의 연관성이 관찰 되었음에도 불구하고, Lp (a)를 목표로 낮추면 임상 결과가 개선되는지 알아보기위한 무작위 대조 시험은 아직 없습니다. , 현재 이용 가능한 치료법의 Lp (a) 저하 효과가 조사되었습니다.

현재 이용 가능한 예방 요법 중 제한된 수만이 Lp (a) 감소에 효과적입니다.evolocumab의 핵심 시험 (FOURIER – 위험이 높은 대상에서 PCSK9 억제로 연구 된 추가 심혈관 결과)에서 PCSK9 억제제 인 Lp (a)가 27 % 감소했으며 주요 심혈관 이상 반응 (MACE) 감소가 가장 컸습니다. 기준 Lp (a) 수준이 가장 높은 사람들을 위해. 유사하게, 알리 로쿠 맙 (ODYSSEY 결과 – 알리 로쿠 맙 치료 후 심혈관 결과 평가 및 치료 중 급성 관상 동맥 증후군)에서 기준치 Lp (a) 수준이 더 높은 개인에서 MACE 감소가 증가했습니다. 이러한 결과는 고무적이지만, PCSK9 억제제가 Lp (a)에 미치는 영향은 상당히 적으며 PCSK9 억제제가 Lp (a) 표적 요법으로 권장되기 전에 추가 분석이 필요합니다.

선택된 환자에게는 채집 술을 고려할 수 있습니다. Lp (a) 수준을 낮추는 데 매우 효과적이지만 보험 적용을 받기 어려울 수있는 비용이 많이 들고 번거로운 절차입니다. 가장 불응 성 환자만을위한 것으로 입증 된 치료법으로 알려진 위험 요소를 최적으로 제어 한 후 추적해야합니다. 독일에서는 LDL-C 수준에 관계없이 Lp (a)가 상승한 재발 성 ASCVD 환자에서 비 채집 술이 MACE가 70 % 감소하는 것으로 나타났습니다.

중요하게, 일반적으로 사용되는 여러 예방 전략은 효과가 없습니다. 특히식이 요법과 운동을 포함한 생활 습관 변화는 Lp (a)를 감소시키지 않습니다. 스타틴에 대한 초기 데이터는 Lp (a)를 증가시킬 수도 있다는 일부 연구와 혼합 된 결과를 보여주었습니다. 그러나보다 현대적인 연구에 따르면 스타틴 치료 자체가 Lp (a) 수준에 영향을 미칩니다. 중요한 것은 스타틴에서 Lp (a) 수치가 계속 높은 사람은 LDL-C가 개선 되더라도 ASCVD 위험이 증가한다는 것입니다. 호르몬 대체 요법은 Lp (a)를 감소 시키지만 부작용의 과도한 증가로 인해 사용이 제한됩니다. 나이아신은 Lp (a)를 23 % 감소 시켰지만 AIM HIGH (혈관 사건을 예방하기위한 나이아신 플러스 스타틴) 및 HPS2 THRIVE (혈관 사건 발생률을 줄이기위한 HDL 치료) 연구를 기반으로 ASCVD 결과를 개선하지 못했습니다. 일부는 견딜 수 있지만 니아신은 심각한 부작용과도 관련이 있습니다. 더욱이 그 효능은 가장 많은 혜택을받을 수있는 사람들 (소형 이소 폼 크기 및 가장 높은 기준치 Lp 수준)에서 제한됩니다.

사용 가능한 데이터를 기반으로 저자는 중등도에서 고강도 스타틴 요법을 시작할 것을 권장합니다. Lp (a) ≥100 nmol / L에서 7.5 % ~ ≤20 %의 10 년 ASCVD 위험이있는 40-75 세 성인. 이미 일반적으로 수행 된 것처럼 LDL-C ≥70mg / dL (비 HDL-C ≥100mg / dL) 및 최대 내성 스타틴에 대한 Lp (a) ≥100nmol / L 인 고위험 환자를 더 많이 고려해야합니다. LDL-C를 낮추기위한 집중 요법 (ezetimibe 및 PCSK9 억제제).

현재 Lp (a)를 선택적으로 목표로하는 새로운 요법이 연구되고 있습니다. apo (a) 안티센스 올리고 뉴클레오티드 인 AKCEA apo (a) -LRx의 2 상 시험은 Lp (a)를 80 %까지 감소 시켰습니다. 3 상 연구가 계획 중입니다. 추가로, Lp (a)의 프로 골 형성 활성을 결합하고 비활성화하는 oxPL 항체는 유망한 시험관 내 데이터를 가지고 있습니다. 이러한 치료법은 유망하지만 주류 치료법이되기 전에 추가 연구가 필요합니다.

결론

지단백 (a)은 지질학 및 심장 예 방학 분야에서 흥미로운 새로운 바이오 마커입니다. Lp (a) 상승은 ASCVD와 관련이 있으며 특정 환자를 대상으로 한 검사는 적절한 예방 조치 강도를 조정하는 데 도움이 될 수 있습니다. 그러나 표준화 부족과 사용 가능한 데이터의 이질성으로 인해 최적의 컷오프는 여전히 격렬한 논쟁의 원천으로 남아 있습니다. 현재 임상 치료의 초점은 표적 치료 옵션이 제한되어 있기 때문에 Lp (a)가 높은 환자의 전통적인 위험 인자 제어에 있습니다. 새로운 Lp (a)-표적 치료법이 활발히 조사되고 있으며, 성공할 경우 1 차 및 2 차 예방의 중요한 구성 요소가 될 수 있습니다.

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