遺伝子治療
RPの影響を受けた動物での長年の成功した研究の後、RP研究の分野における刺激的な新しい開発は、3つの独立したヒト臨床の成果です。 RPE65遺伝子変異によって引き起こされるLCAの遺伝子治療の試験。これらの試験の参加者は、影響を受けた患者の罹患細胞に送達するために、RPE65遺伝子の正常なコピーを含む特別に設計されたウイルス粒子の網膜下での1回以上の注射で治療されました。視覚機能の評価の異なる手段を使用したこれらの3つのマイルストーン研究はすべて、事実上すべての患者の視力の改善を示しています。これらの非常に有望な研究は、遺伝子治療による網膜内の根底にある遺伝的欠陥の修正が、すべてではないにしてもほとんどの形態のRPおよび関連する障害を治療するために使用できる可能性を開きます。ただし、この可能性を検証し、遺伝子治療の有効性を達成および最大化できる適切な「治療域」を特定するには、追加の研究が必要です。さらに、遺伝子治療治療を受けた後の患者の改善にもかかわらず、治療領域での疾患の進行は、時間の経過とともに発生する可能性があります。したがって、標的細胞での遺伝子発現レベルの増加など、遺伝子治療アプローチのさらなる改良が進行中です。
ごく最近、 RPGR遺伝子の変異に関連するX連鎖RPの自然発生犬モデルにおける遺伝子治療は、この形態のRPのヒト遺伝子治療試験の基礎を築き、この英国の研究は現在参加者を募集しています（ClinicalTrials.gov識別子：NCT03116113 ）その他のヒトの第I / II相遺伝子治療試験は、現在、脈絡膜血症について世界中で進行中です。米国には複数の施設があります（ClinicalT rials.gov識別子：NCT02341807およびNCT02553135）、ドイツ（ClinicalTrials.gov識別子：NCT02553135）、および英国（ClinicalTrials.gov識別子：NCT01461213）。追加の遺伝子治療試験が現在進行中またはABCA4連鎖劣性シュタルガルト黄斑ジストロフィー（ClinicalTrials.gov識別子：NCT01367444）、X連鎖網膜分離症（ClinicalTrials.gov識別子：NCT02317887）、およびMYO7A遺伝子の変異に関連するアッシャー症候群タイプIB（ ClinicalTrials.gov識別子：NCT01505062）。今後数年間で、他の症状に対するこのような試験がさらに増えると予想されます。
遺伝子治療は、病気の遺伝的原因が発見された患者にのみ可能です。さらに、LCAのような劣性のRP以外のタイプのRPの遺伝子治療はまだ人間で試みられていません。現在、この治療はすべてのRP患者に可能であるとは限らず、一部の患者にとっては、これからかなりの数年でのみ可能になる可能性があります。したがって、他の治療戦略を使用して追求することは依然として重要です。
遺伝子治療の代替として、またはそれに加えて使用できる治療戦略は、遺伝子特異的または遺伝子非依存的です。
遺伝子特異的治療
遺伝子治療と同様に、これらの治療の恩恵を受けるには、患者は個々の疾患の特定の遺伝的原因を知る必要があります。分子遺伝学的診断検査は、すべてではないにしてもほとんどの遺伝子で利用できるようになりました。したがって、可能であれば、経験豊富な眼科遺伝学者の指導の下での検査をすべての患者に強くお勧めします。これにより、はるかに高い診断精度が得られるだけでなく、さまざまな新しい治療オプションや今後の治療オプションへの扉が開かれます。
遺伝子治療自体以外に、このカテゴリーに分類される治療は、特定の遺伝的特徴に応じて特定の治療に反応する可能性が高い、遺伝的に定義された患者グループを対象としています。この例には、次のものが含まれます。
a）特定のタイプの突然変異を共有する患者：たとえば、問題の遺伝子によって生成されたタンパク質のトランケーションにつながるナンセンス突然変異は、理論的には特定の薬剤によって克服できます。このタイプの薬は現在、嚢胞性線維症として知られている肺疾患で研究されています。ナンセンス変異が特に一般的である網膜障害には、脈絡膜血症、および程度は低いが特定の形態のX連鎖RPが含まれるが、ナンセンス変異はほぼすべての形態のRPおよび関連障害について報告されている。したがって、そのような治療が安全で効果的であることが証明された場合、その病気がこのカテゴリーの突然変異によって引き起こされた場合、あらゆる形態のRPの患者がそのような薬の恩恵を受ける可能性があります。
b）患者異なる遺伝子に変異があるが、それは同じ正味の分子効果をもたらす：例えば、コードされたタンパク質の全体的な誤った折り畳みをもたらす変異は、シャペロン効果を発揮する分子によって部分的に克服される可能性がある。このタイプのそのような薬の1つは、発作障害の効果的な薬として長い間知られている薬であるバルプロ酸（VPA）である可能性があります。優性RPの一般的な原因であるロドプシンの誤って折りたたまれた分子に関する研究は、VPAが優性RPの原因となる変異分子の折り畳みを改善できることを示しました。これは、コードされたタンパク質のフォールディングに影響を与える遺伝子変異を持つ患者がVPAの恩恵を受ける可能性があることを示唆し、誤ったフォールディングは優性RPおよび事例証拠で一般的な問題であるため、オープンラベルの証拠は、VPAが優性RPの視野サイズを改善できる可能性があることを示唆しています、優性RP（ClinicalTrials.gov識別子：NCT01233609）の患者を対象としたVPAの第II相試験が完了し、試験結果は保留中です。 RPに有効である可能性のある正確なVPA用量は、現在のところ不明であり、VPAは、特に妊婦に深刻な副作用をもたらす可能性があります。したがって、RP患者は、医師に投薬のVPA処方を要求する前に、この二重マスク、ランダム化、プラセボ対照多施設共同試験の結果を待つよう強く警告されます。
c）同じ遺伝子が同じ病気の原因となる下流の欠陥につながる：たとえば、視覚に不可欠な特定のカロテノイド分子が、リサイクルプロセスを完了するために必要な酵素の欠陥のためにリサイクルできない病気は、合成物で患者を治療することによって克服できます酵素の欠陥をバイパスする必要なカロテノイドのバージョン。そのような例の1つは、化合物QLT091001と呼ばれるビタミンAの合成誘導体（の進行中の試験）です。 LRAT遺伝子によって生成される酵素は、暗視のために網膜に桿体細胞が必要とする特別な形状のビタミンA分子のリサイクルに必要です。 LRAT遺伝子の変異によりこのリサイクルプロセスが中断されると、患者は暗視の問題を経験し、一種の劣性RPを発症します。 LRAT変異に起因するRP患者への実験的非盲検ベースでのQLT091001の経口投与は、視野を大幅に改善することが報告されています。このため、QLT091001の2つの試験（ClinicalTrials.gov識別子：NCT01014052およびNCT01521793）が現在完了しており、結果は保留中としてリストされています。
遺伝子に依存しない治療法
これらのアプローチは、網膜の健康に全面的に利益をもたらすことを目的としています。 、遺伝的原因に関係なく。以前に説明したビタミンAパルミテートやルテインなどの栄養治療はこのカテゴリーに分類されます。他のそのような例は次のとおりです。
繊毛神経栄養因子（CNTF）。 RPの臨床試験で現在研究されているそのような治療法の1つは、繊毛神経栄養因子（CNTF）として知られる成長因子であり、特定の量のCNTFを生成するように設計された生細胞がトラップされ、小さな多孔質カプセルを介して網膜に送達されます。特別な足場によって所定の位置に保持されます。カプセルの特別に設計された多孔性の性質により、栄養素がカプセルに入ると同時に、CNTFがカプセルから出ることができ、眼球の硝子体腔内でゆっくりと放出され、網膜に拡散します。優れた安全性を示しただけでなく、治療を受けた眼の視覚機能のいくつかの側面で改善の可能性を示唆した第I相安全性試験が無事に完了しました。
CNTF第II / III相臨床試験この特別な専用デバイスは、米国中の12の異なるサイトで最近完成しました。 RPの2つの試験が最近完了しました。インプラントが眼に配置されてから1年後の高度なRPの視力に対するCNTF放出インプラントの有効性を評価することを目的としたCNTF3試験。 CNTF4試験は、RPの初期段階の患者の中心視野全体の視覚感度に対するインプラントの有効性を評価することを目的とした2年間の試験でした。さらに、CNTF2試験は、加齢性黄斑変性症（乾性AMDまたは「地図状萎縮」）の患者を対象に実施されました。これらの第II / III相試験では、移植されたデバイスの安全性が確認されましたが、治療目的は達成されませんでした。現時点では、CNTF放出インプラントによる治療はRPまたは乾性AMDの適切な治療とは見なされません。ただし、いくつかの有望な試験後のサブ分析では、インプラントが何らかの効果を発揮したことが示されました。網膜の厚さは、治療された眼で一貫して高かった。また、「適応光学」の原理に基づく新たな画像技術による黄斑コーンの研究は、黄斑コーンが受けた眼でよりよく保存されている可能性があることを示唆しました。仲間の目よりもインプラント。これらはいずれもCNTF試験の主要なアウトカム指標ではなかったため、これらの理由は、インプラントがFDA基準で有効であると見なすには不十分でした。治療を受けた患者の長期フォローアップは、インプラントの好ましい効果が後の時点で検出されるかどうかを判断するためにまだ進行中です。CNTFがRP、AMDおよび関連疾患の調査のために将来再検討されるかどうかは現在のところ不明です。ただし、CNTF試験では、デバイスが安全であり、したがって将来的にさまざまな治療で使用できる可能性があることが示され、将来の試験にイメージング結果を含めることで、グローバルな機能的結果よりも治療に対する反応をより適切に捉えることができる可能性があることが示唆されました。 。イメージングの結果を、視力や視野などの標準的で広く受け入れられている視覚機能の結果に最もよく関連付ける方法はまだやや不確かです。
酒石酸ブリモニジン。最近完了したもう1つの研究は、後眼房ドラッグデリバリーシステムと呼ばれるマイクロインプラントの研究です。これは、眼球の硝子体腔内に注入され、酒石酸ブリモニジン（ClinicalTrials.gov識別子）と呼ばれる薬剤を経時的に放出するように設計されています。 ：NCT00661479）。この薬の3つの異なる投与量がRP患者の片方の眼でテストされました（米国の単一の研究サイトとヨーロッパの3つのサイトで）。この薬は、緑内障患者の眼圧を下げるための点眼薬として長年にわたって市場に出回っています。証拠のいくつかの行は、ブリモニジン酒石酸塩が視神経に神経保護の可能性を持っていることを示唆しました。追加のinvitro研究は、網膜の桿体細胞と錐体細胞の変性に対するこの特定の薬剤の強力な神経保護の可能性を示しました。これらの発見は、関連する化合物に関する他の研究に追加されました。これらの研究でも、網膜の神経保護の可能性が顕著でした。酒石酸ブリモニジンによって示される大きな可能性にもかかわらず、局所投与に対する比較的高い頻度の不耐性と組み合わされた単純な点眼薬の使用を介して網膜に適切な用量を送達することの困難は、この潜在的な治療の適用性を制限した。この試験へのスポンサー企業によって開発された新しいデリバリー戦略は、この治療戦略の再評価と、RP患者の変性網膜に神経保護を提供するためのその可能な利用への扉を開きます。この第I / II相試験の結果は最近発表され、移植された眼の視力とコントラスト感度にわずかな変化が見られました。着床にはかなりのリスクが伴い、21人の参加者のうち2人が失神や脊髄炎などの重篤な副作用を経験しました。
抗酸化物質。酸化的損傷は、RPの動物モデルにおける錐体細胞死の主な原因であることが示されています。コーンの生存の促進は、優れた安全性プロファイルを備えた効果的な抗酸化剤であるN-アセチルシステイン（NAC）の誘導体で治療され、ヨーロッパで他の無関係な状態の治療に何十年も利用されているマウスで可能であることが示されています。フェーズ1臨床試験は現在、RPにおける経口NACの効果をテストしています（ClinicalTrials.gov識別子：NCT03063021）。
組換えヒト神経成長因子（hNGF）。 RPの治療における組換えヒト神経成長因子点眼薬の治療可能性を調査している進行中のランダム化第II相臨床試験（ClinicalTrials.gov識別子：NCT02609165）があります。組換えhNGFは、RPのマウスモデルで光受容体の生存を促進することが示されています。さらに、進行性RPの8人の患者で組換えマウスNGF点眼薬をテストしたパイロット研究では、深刻な副作用や視覚機能の喪失は見られませんでした。これらの患者の少数は、視野および網膜電図検査によって視覚機能が改善する傾向を示しました。
組織移植。進行性RP患者の眼への胎児網膜組織移植の第II相試験が完了しました（ClinicalTrials.gov識別子：NCT00345917）。参加した被験者の1人で1年間のフォローアップ後の中間結果が報告されており、移植組織の拒絶反応はなく、ベースラインの20/800から1年の20/160への進行性かつ持続的な視力の改善が示唆されています。 10人の被験者を募集することを目的としたこの研究への登録は完了しており、結果は掲載されていません。
ヒト網膜前駆細胞。現在、網膜色素変性症におけるヒト網膜前駆細胞の注射の安全性をテストする臨床試験が進行中です（ClinicalTrials.gov識別子：NCT02320812）。初期の結果は有望であり、研究はフェーズIIに進む予定です。結果は今後数年以内に期待されています。注意点として、米国の規制されていない診療所からの自家脂肪由来の「幹細胞」の眼注射後の完全な失明を含む重度の視力喪失の証拠があります。これらの治療を支持する臨床試験はなく、それは最も重要です。治療を受ける前に、これらの新しい治療法の安全性と有効性をテストする臨床試験の結果を待つこと。
経角膜電気刺激（TES）。緑内障から弱視に至るまでのさまざまな眼の状態に対して眼の電気刺激が試みられてきたが、最近の関心は、外傷性または非動脈性の視神経障害または長年の網膜動脈閉塞に焦点が当てられている。最近の1年間の前向き無作為化および部分盲検試験が、24人のRP患者に対して実施されました。 TESは、治療群で週30分、6週間適用されました。この調査では、TESはRPで安全に使用できることがわかりました。結果は前向きな傾向を示しました。視野喪失とERG応答の統計的に有意な改善は、最大振幅の刺激で治療されたグループの中で見られました。ただし、この治療アプローチの有効性を支持する決定的な証拠がない場合、この方法は実験的なままであり、有効性が証明されているため、まだ推奨されていません。
鍼治療。鍼治療がRPに有益であるかもしれないという事例報告が存在します。しかし、今日まで、この治療アプローチの主張されている利点を裏付ける査読済みの出版物はなく、有害であるとは知られていないが、これらの治療は確かに安価ではない。したがって、RPおよび関連する障害のある患者は、最終的な結果が査読済みの文献に発表されるまで、有効性が証明されていない治療セッションに従事することを警告されます。独立していますが、現時点では、他の治療アプローチの対象ではなくなった末期RP患者のために予約されており、現在、以下が含まれています。
人工網膜インプラント。両眼の光知覚に対する重度の視力喪失またはそれ以下の患者は、このタイプのアプローチを受ける資格があります。人工網膜インプラントは、網膜下（すなわち、網膜の下に埋め込まれる）および網膜上（すなわち、網膜の表面に埋め込まれる）の２つの異なるタイプである。治療の観点から、承認プロセスの最も進んだ先は、Argus II網膜色素変性症、「Argus」II網膜刺激システム実現可能性プロトコルと題された第II相臨床試験であり、非常に進行した患者の視力回復における安全性と有効性をテストします。 RP（各眼に裸光知覚の残留物が少ない）が最近完成しました。ArgusII人工網膜インプラントは、エネルギー省が後援する人工網膜プロジェクトコンソーシアムと共同でSecondSightによって開発されました。この試験は次の場所で実施されました。米国のいくつかのサイトで、この試験への登録は現在完了しています（ClinicalTrials.gov識別子：NCT00407602）。予備的な結果が報告されており、非常に有望であるようです。最近の研究では、30人の患者のうち24人が機能するArgusIIシステムを移植されたままであることが示されました。移植後5年で。患者はすべての視覚機能でオフよりもアーガスIIをオンにした方が有意に良好に機能しました。 estsと機能的ビジョンタスク。 Argus II移植研究のレビューでは、Argus IIで治療された患者の移植費用が高いことに加えて、生活の質と視覚的結果の改善が見られました。 Argus IIデバイスは、現在FDAに承認されており、RP患者への移植は主にメディケアの対象となっています。このインプラントを受け取った後のリハビリテーション対策は、Argus IIインプラントのメリットを十分に学び、このデバイスのメリットを最大限に活用するために必要です。
ヨーロッパでは、ドイツのRetinaImplant社によって網膜下デバイスが開発されています。 AG。このインプラントの電極は、基本的にArgus IIインプラントと同じように機能しますが、治療には、網膜の下にインプラントを挿入するための異なる外科的アプローチが必要です。このアプローチの潜在的な利点は、外部のゴーグルに取り付けられたカメラが不要であり、インプラントのレシピエントが自然な眼球運動で物体を見続けることができることです。この違いのため、このタイプのインプラントは黄斑変性症の患者に対しても評価されています。米国でもRPの試験が検討されており、安全で成功していることが示された場合、この技術は網膜上ArgusIIアプローチの重要な代替手段となる可能性があります。
光遺伝学。この治療アプローチは、原発性疾患を引き起こす遺伝子に特異的ではないが、遺伝子治療技術（すなわち、改変されたウイルス粒子を使用して遺伝子を移す）を網膜細胞に利用する遺伝子治療の一形態である。しかし、オプトジェネティクスでは、送達される遺伝子は、双極細胞（BCであるBC）など、通常はそれ自体では持たない網膜の細胞に新しい光感知特性を強化または提供できる藻類由来の光感知遺伝子です。光受容体を次の視覚ステーション、網膜神経節細胞、またはRGCに接続するセル、または通常はそれ自体では光検出機能が制限されているRGCに接続します。これらの藻類由来遺伝子の1つ（チャネルロドプシン-2またはハロロドプシン）でトランスフェクトされた場合、BCまたはRGCのいずれかがはるかに高いレベルで光を感知する能力を獲得することができます。これらの光感知受容体は、実際の人工網膜インプラントに組み込まれている場合もあり、この可能性は検討中です。しかし、その間に、硝子体内注射によって提供される基本的なトランスフェクション技術は、開発パイプラインで急速に進歩し、高度なRP（ClinicalTrials.gov識別子：NCT02556736）のフェーズI / IIヒト臨床試験にすでにあります。現時点では、このアプローチは主に、藻類遺伝子のみが人工的に網膜に埋め込まれるが、実際に物理的なデバイスを埋め込む必要がないという根本的な違いがある、進行したRPの患者のための人工網膜インプラントの代替と考えられています。このアプローチが安全かつ効果的であることが証明された場合、さらなる開発がRPのそれほど深刻ではない段階にまで及ぶ可能性があり、おそらく他の条件にも及ぶ可能性があります。
最後に、Foundation FightingBlindnessはウェブサイト（http://www.fightblindness.org）でRPおよびその他の疾患に対して実施された臨床試験。
現在の臨床試験に関する情報は、インターネットのwww.clinicaltrials.govに掲載されています。米国政府の資金提供を受けているすべての研究、および一部は民間企業によってサポートされている研究は、この政府のWebサイトに掲載されています。
メリーランド州ベセスダのNIHクリニカルセンターで実施されている臨床試験については、NIH患者にお問い合わせください。採用オフィス：
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現在のいくつかの臨床試験もNORD Webサイトの次のページ：
民間の情報源が後援する臨床試験については、以下にお問い合わせください。
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色素性網膜炎に関する追加情報の連絡先：
Alessandro Iannaccone、MD、MS
眼科教授
デューク網膜変性センター所長&眼科遺伝病
およびデュークアイセンター視覚機能診断研究所
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