臨床薬理学
作用機序
IMDUR製品一硝酸イソソルビドの主要な活性代謝物であるISMNの経口徐放製剤です。二硝酸塩の臨床活動のほとんどは一硝酸イソソルビドに起因します。
ISMNおよびすべての有機硝酸塩の主な薬理作用は、一般に血管平滑筋の弛緩であり、末梢の動脈および静脈、特に後者の拡張を引き起こします。静脈の拡張は、末梢血の貯留を促進し、心臓への静脈還流を減少させ、それにより、左心室拡張末期圧および肺毛細血管くさび圧（前負荷）を減少させます。細動脈弛緩は、全身の血管抵抗、収縮期動脈圧、および平均動脈圧（後負荷）を低下させます。冠状動脈の拡張も起こります。前負荷の減少、後負荷の減少、および冠状動脈拡張の相対的な重要性は未定義のままです。
薬力学
ほとんどの慢性的に使用される薬剤の投与計画は、最小限の効果よりも継続的に高い血漿濃度を提供するように設計されています濃度。この戦略は有機硝酸塩には不適切です。いくつかの十分に管理された臨床試験では、運動テストを使用して、継続的に送達される硝酸塩の抗血管効果を評価しています。これらの試験の大部分では、24時間（またはそれ以下）の連続治療後、活性剤はプラセボと区別がつかなかった。急激に使用される用量をはるかに超える用量であっても、用量漸増によって耐性を克服する試みは一貫して失敗している。硝酸塩が数時間体に存在しなかった後にのみ、それらの抗血管作用が回復します。 IMDUR錠は、1日1回120 mgを投与した42日間の長期使用中に、投与後4時間および12時間で運動性能を改善し続けましたが、その効果（プラセボよりは優れていますが）は、以下の効果またはせいぜい同等です。 60mgの初回投与。
薬物動態と代謝
溶液または即時放出錠剤としてのISMNの経口投与後、ISMNの最大血漿中濃度は30〜60分で達成されます。約100％の絶対バイオアベイラビリティ。静脈内投与後、ISMNは約9分で全身に分配され、分布容積は約0.6〜0.7 L / kgになります。一硝酸イソソルビドは、ヒト血漿タンパク質に約5％結合し、血球と唾液に分布します。一硝酸イソソルビドは主に肝臓で代謝されますが、経口二硝酸イソソルビドとは異なり、初回通過代謝を受けません。一硝酸イソソルビドは、一硝酸イソソルビドへの脱硝と一硝酸イソソルビドとしてのグルクロン酸抱合によって除去され、投与量の96％が5日以内に尿中に排泄され、糞便中には約1％しか排泄されません。少なくとも6つの異なる化合物が尿中に検出されており、用量の約2％が未変化の薬物および少なくとも5つの代謝物として排泄されています。代謝物は薬理学的に活性ではありません。腎クリアランスは、全身クリアランスの約4％しか占めていません。 ISMNの平均血漿排出半減期は約5時間です。
さまざまな程度の腎不全、肝硬変、または心機能障害のある患者におけるISMNの傾向を評価したところ、健康な被験者。 ISMNの消失半減期は延長されず、複数回の経口投与後の慢性腎不全の患者では薬物の蓄積はありませんでした。
IMDUR錠の薬物動態および/またはバイオアベイラビリティは、通常のボランティアと患者の両方で研究されています。単回および複数回投与後。これらの研究からのデータは、IMDUR錠として投与されたISMNの薬物動態が、正常な健康なボランティアと狭心症の患者の間で類似していることを示唆しています。単回および複数回投与試験では、ISMNの薬物動態は30mgから240mgの間で用量に比例しました。
複数回投与試験では、IMDUR 60mgおよび120の薬物動態プロファイルに対する年齢の影響mg（2×60 mg）は、45歳以上の被験者で評価されました。その研究の結果は、IMDUR 60 mgの投与量について、高齢者（65歳以上）と若年者（45〜64歳）の間でISMNの薬物動態変数に有意差がないことを示しています。 IMDURTablets 120 mg（2×60 mg錠を24時間ごとに7日間）を投与すると、Tmaxまたは最終半減期を変化させることなく、CmaxおよびAUCが用量に比例して増加しました。より古いグループ（65-74歳）は、より若いグループ（45-64歳）と比較して、より高い用量、すなわち120mgの後に30％低い見かけの経口クリアランス（Cl / F）を示しました。 Cl / Fは、60mgregimenに続く2つのグループ間で異ならなかった。Cl / Fは若いグループの用量とは無関係でしたが、古いグループは60mgのレジメンと比較して120mgのレジメンの後にわずかに低いCl / Fを示しました。ただし、2つの年齢グループ間の差は統計的に有意ではありませんでした。同じ研究で、女性は用量を増やすとクリアランスのわずかな（15％）減少を示しました。女性は男性と比較して高いAUCとCmaxを示しましたが、これらの違いは2つのグループ間の体重の違いによって説明されました。年齢を変数としてデータを分析したところ、結果は、高齢者（65歳以上）と若年者（45〜64歳）の間でISMNの薬物動態変数に有意差がないことを示しました。ただし、各年齢サブグループの被験者数が少なく、その結果、十分な統計力がないため、この研究の結果は注意して見る必要があります。
次の表は、単一投与後のISMNの主要な薬物動態パラメータをまとめたものです。経口液剤またはIMDUR錠としてのISMNの複数回投与：
食物への影響
IMDUR錠60mgの単回投与後のISMNのバイオアベイラビリティに対する食物の影響を3つで評価しました。 「軽い」朝食または高カロリー、高脂肪の朝食のいずれかを含むさまざまな研究。これらの研究の結果は、同時の食物摂取がISMNの吸収の速度（Tmaxの増加）を減少させるかもしれないが、程度（AUC）を減少させないかもしれないことを示します。
臨床試験
IMDUR錠による対照試験急性および慢性投与後に抗狭心症活性を示しました。 IMDUR錠を1日1回投与し、発生時に早朝に服用すると、少なくとも12時間の抗狭心症活性が得られました。
プラセボ対照並行試験では、30、60、120、240mgのIMDUR錠が使用されました。最大6週間、1日1回投与されました。無作為化の前に、すべての患者は、硝酸塩応答性と総運動トレッドミル時間の再現性を実証するために、1〜3週間の単一盲検プラセボフェーズを完了しました。ブルースプロトコルを使用した運動耐容能試験は、朝の投与の前と4時間後および12時間後に実施されました。二重盲検期間の1、7、14、28、42日目。 IMDUR錠30および60mg（急性的に評価された用量のみ）は、最初の用量の投与後4時間および12時間で、プラセボと比較して総トレッドミル時間のベースラインからの有意な増加を示しました。 42日目に、120および240mgのIMDUR錠の投与量は、投与後4時間および12時間で総トレッドミル時間の有意な増加を示しましたが、42日目までに、30および60mgの投与量はプラセボと区別できなくなりました。慢性投与中、リバウンドIMDUR治療群では観察されませんでした。
ランダム化された二重盲検を使用した慢性安定性アンギナ患者におけるIMDUR錠60mg、ISDN 30 mg QID、およびプラセボQIDを比較した、他の2つの試験からのプールデータ。ブラインド、スリーウェイクロスオーバーデザインでは、4、8、12時間目のプラセボおよび4時間目のISDNと比較して、IMDURTabletsの運動耐性時間の統計的に有意な増加が見られました。14日目の運動耐性の増加は、プラセボと比較して統計的に有意でしたが、約治験の1日目に見られたものの半分。