メタアナリシス

アプローチ編集

一般に、メタアナリシスを実行する場合、個々の参加者データ（IPD）と集計データ（AD）の2種類の証拠を区別できます。）。集計データは直接的または間接的です。

ADはより一般的に入手可能であり（たとえば、文献から）、通常、オッズ比や相対リスクなどの要約推定値を表します。これは、いくつかのアプローチを使用して、概念的に類似した研究間で直接合成できます（以下を参照）。一方、間接集計データは、メタアナリシスで同様の対照群とそれぞれ比較された2つの治療の効果を測定します。たとえば、治療Aと治療Bを別々のメタアナリシスで直接比較した場合とプラセボを比較した場合、これら2つのプールされた結果を使用して、効果Aとプラセボから効果Bを差し引いた間接比較でAとBの効果の推定値を取得できます。対プラセボ。

IPDの証拠は、研究センターによって収集された生データを表しています。この区別により、証拠の統合が必要な場合にさまざまなメタ分析手法の必要性が高まり、1段階および2段階の手法の開発につながりました。 1段階の方法では、すべての研究からのIPDが同時にモデル化され、研究内の参加者のクラスタリングが考慮されます。 2段階の方法では、最初に各調査からADの要約統計量を計算し、次に調査統計量の加重平均として全体的な統計量を計算します。 IPDをADに減らすことにより、IPDが利用可能な場合に2段階の方法を適用することもできます。これにより、メタアナリシスを実行する際に魅力的な選択肢になります。従来、1段階法と2段階法で同様の結果が得られると考えられていましたが、最近の研究では、異なる結論につながる場合があることが示されています。

集計データの統計モデル編集

直接的な証拠：研究効果のみを組み込んだモデル編集

固定効果モデル編集

固定効果モデルは、一連の研究推定値の加重平均を提供します。推定値の逆数」分散は一般に研究の重みとして使用されるため、大規模な研究は小規模な研究よりも加重平均に寄与する傾向があります。したがって、メタアナリシス内の研究が非常に大規模な研究によって支配されている場合、小規模な研究は事実上無視されます。最も重要なことは、固定効果モデルは、含まれるすべての研究が同じ母集団を調査し、同じ変数と結果の定義などを使用することを前提としています。治療効果は、地域、投与量レベル、研究条件によって異なる場合があります…

ランダム効果モデル編集

異種研究を統合するために使用される一般的なモデルは、メタのランダム効果モデルです。分析。これは、単に研究グループの効果サイズの加重平均です。ランダム効果メタ分析を使用した加重平均のこのプロセスで適用される重みは、 2つのステップで達成：

ステップ1：逆分散の重み付け
ステップ2：ランダム効果分散成分（REVC）を適用して、この逆分散の重み付けを解除します。基礎となる研究の効果量の変動の程度から単純に導き出されます。

これは、効果量のこの変動が大きいほど（別名、不均一性）、不均一性が大きくなることを意味します。加重とこれは、変量効果のメタアナリシスの結果が、研究全体の加重されていない平均効果量になる時点に達する可能性があります。もう一方の極端な例では、すべての効果量が類似している場合（または変動性がサンプリングエラーを超えない場合）、REVCは適用されず、変量効果メタアナリシスはデフォルトで固定効果メタアナリシス（逆分散重み付けのみ）になります。

この逆転の程度は、次の2つの要因にのみ依存します。

精度の不均一性
効果量の不均一性

これらの要因のいずれも、欠陥のある大規模な研究またはより信頼性の高い小規模な研究を自動的に示すものではないため、このモデルでの重みの再配分は、これらの研究が実際に提供するものとは関係がありません。確かに、重みの再分配は、不均一性が増加するにつれて、大規模な研究から小規模な研究へと単純に一方向になり、最終的にすべての研究が等しくなり、再分配が不可能になることが実証されています。信頼区間は一般に、指定された名目レベルを超える範囲確率を保持しないため、統計誤差を大幅に過小評価し、結論に自信過剰になる可能性があります。いくつかの修正が提案されていますが、議論は続いています。さらなる懸念は、平均治療効果が固定効果モデルと比較してさらに保守的でなく、したがって実際には誤解を招く可能性があることです。提案されている解釈上の修正の1つは、実際に起こりうる効果の範囲を表すために、変量効果の推定値の周囲に予測区間を作成することです。ただし、このような予測区間の計算の背後にある仮定は、試験は多かれ少なかれ均質なエンティティと見なされ、患者集団とコンパレータ治療を含むものは交換可能と見なされるべきであり、これは通常実際には達成できないということです。

研究間の分散（REVC）を推定するために最も広く使用されている方法は、DerSimonian-Laird（DL）アプローチです。研究間の分散を計算するためのいくつかの高度な反復（および計算コストの高い）手法が存在し（最尤法、プロファイル尤度法、制限付き最尤法など）、これらの方法を使用する変量効果モデルは、metaanコマンドを使用してStataで実行できます。 metaanコマンドは、DL推定器を使用するStataの従来のmetan（単一の「a」）コマンドと区別する必要があります。これらの高度なメソッドは、無料で使いやすいMicrosoftExcelアドオンであるMetaEasyにも実装されています。ただし、これらの高度な方法と、研究間の分散を計算するDL方法との比較では、ほとんどのシナリオで得られるものはほとんどなく、DLは十分であることが示されました。

ただし、ほとんどのメタアナリシスには2つが含まれます。 4つの研究とそのようなサンプルは、不均一性を正確に推定するにはほとんどの場合不十分です。したがって、小規模なメタアナリシスでは、研究の分散推定値の間に誤ったゼロが得られ、誤った均質性の仮定につながるようです。全体として、メタアナリシスでは不均一性が一貫して過小評価されているようであり、高い不均一性レベルが想定される感度分析は有益である可能性があります。上記のこれらの変量効果モデルとソフトウェアパッケージは、研究集約メタアナリシスに関連しており、個々の患者データ（IPD）メタアナリシスを実施したい研究者は、混合効果モデリングアプローチを検討する必要があります。

IVhet modelEdit

Doi & Barendregtは、Khan、Thalib、Williams（クイーンズランド大学、サザンクイーンズランド大学、クウェート大学）と協力して、逆分散を作成しました。詳細がオンラインで入手できる変量効果（RE）モデルの準尤度ベースの代替（IVhet）。これは、Epigear International Pty Ltdによって作成されたメタ分析用の無料のMicrosoft ExcelアドインであるMetaXLバージョン2.0に組み込まれ、2014年4月5日に利用可能になりました。著者は、このモデルの明らかな利点は、2つを解決することであると述べています。変量効果モデルの主な問題。 IVhetモデルの最初の利点は、不均一性の増加に伴ってカバレッジが低下する変量効果モデルとは異なり、信頼区間のカバレッジが公称（通常は95％）レベルのままであることです。 2番目の利点は、IVhetモデルが個々の研究の逆分散の重みを維持することです。REモデルは、不均一性の増加に伴って小さな研究に大きな重みを与えます（したがって、大きな研究はより少なくします）。不均一性が大きくなると、REモデルの下での個々の調査の重みが等しくなるため、REモデルは加重平均ではなく算術平均を返します。 REモデルのこの副作用は、IVhetモデルでは発生しないため、2つの観点でREモデルの推定値とは異なります。プールされた推定値は、（REモデルでより大きな試行にペナルティを課すのではなく）より大きな試行を優先し、信頼性があります。不確実性（不均一性）の下で公称カバレッジ内にとどまる間隔。 Doi & Barendregtは、REモデルは研究データをプールする代替方法を提供しますが、シミュレーション結果は、REモデルと同様に、支持できない仮定を持つより指定された確率モデルを使用することを示しています。、必ずしもより良い結果を提供するとは限りません。後者の研究はまた、IVhetモデルが統計誤差の過小評価、信頼区間の不十分なカバレッジ、および変量効果モデルで見られるMSEの増加に関連する問題を解決することを報告し、著者は、研究者は今後、変量効果モデルの使用を放棄すべきであると結論付けています。メタアナリシスで。彼らのデータは説得力がありますが、（Cochraneデータベース内の偽りの肯定的な結果の大きさに関して）影響は非常に大きいため、この結論を受け入れるには、慎重な独立した確認が必要です。 IVhetモデル（および比較のための他のすべてのモデル）を実行するフリーソフトウェア（MetaXL）の可用性は、研究コミュニティにとってこれを容易にします。

直接的な証拠：追加情報を組み込んだモデル編集

品質効果モデル編集

DoiとThalibは、もともと品質効果モデルを導入しました。彼らは、固定効果メタアナリシスモデルで生成するために使用されるランダムエラーによる分散の寄与に加えて、関連するコンポーネント（品質）による分散の寄与を組み込むことにより、研究間の変動を調整するための新しいアプローチを導入しました各研究の重み。品質効果メタアナリシスの強みは、主観的な変量効果に対して利用可能な方法論的証拠を使用できるようにすることであり、それによって臨床研究における方法論と統計の間に開いた有害なギャップを埋めるのに役立ちます。これを行うために、合成バイアス分散が品質情報に基づいて計算され、逆分散の重みが調整され、i番目の研究の品質調整された重みが導入されます。これらの調整された重みは、メタ分析で使用されます。言い換えると、研究iの質が高く、他の研究の質が低い場合、質調整生存年数の一部が数学的に再分配され、全体的な効果量に対してより多くの重みが与えられます。研究の質がますます類似するようになると、再配布は次第に少なくなり、すべての研究の質が同じになると停止します（質が同じ場合、品質効果モデルはデフォルトでIVhetモデルになります。前のセクションを参照してください）。品質効果モデルの最近の評価（いくつかの更新あり）は、品質評価の主観性にもかかわらず、パフォーマンス（MSEおよびシミュレーションでの真の分散）が変量効果モデルで達成可能なパフォーマンスよりも優れていることを示しています。したがって、このモデルは、文献に豊富にある支持できない解釈に取って代わり、この方法をさらに調査するためのソフトウェアが利用可能です。

間接的な証拠：ネットワークメタ分析方法編集

ネットワークメタアナリシスは、間接的な比較を調べます。画像では、AはCに関連して分析されており、Cはbに関連して分析されています。ただし、AとBの関係は間接的にしか知られていないため、ネットワークメタアナリシスでは、統計的手法を使用して、手法と介入の違いに関する間接的な証拠を調べます。

間接比較メタアナリシス法（特に複数の治療法が同時に評価される場合は、ネットワークメタアナリシスとも呼ばれます）は、一般に2つの主要な方法論を使用します。 1つ目は、3つの処理の閉ループを1回または繰り返し比較するブッチャー法で、そのうちの1つが2つの研究に共通であり、ループの開始と終了のノードを形成します。したがって、複数の治療法を比較するには、複数の2 x 2の比較（3治療ループ）が必要です。この方法では、2つ以上のアームを使用した試験では、独立したペアワイズ比較が必要なため、2つのアームのみを選択する必要があります。別の方法論では、複雑な統計モデリングを使用して、複数のアームの試験と、競合するすべての治療法の比較を同時に行います。これらは、ベイジアン法、混合線形モデル、およびメタ回帰アプローチを使用して実行されています。

ベイジアンフレームワーク編集

ベイジアンネットワークメタ分析モデルの指定には、有向非巡回グラフ（DAG）の記述が含まれます。 WinBUGSなどの汎用マルコフ連鎖モンテカルロ（MCMC）ソフトウェアのモデル。さらに、いくつかのパラメーターに対して事前分布を指定する必要があり、データは特定の形式で提供する必要があります。一緒に、DAG、事前確率、およびデータはベイズ階層モデルを形成します。さらに複雑なことに、MCMC推定の性質上、収束を評価できるように、多数の独立したチェーンに対して過分散の開始値を選択する必要があります。現在、そのようなモデルを自動的に生成するソフトウェアはありませんが、プロセスを支援するツールはいくつかあります。ベイジアンアプローチの複雑さにより、この方法論の使用は制限されています。この方法を自動化するための方法論が提案されていますが、アームレベルの結果データが利用可能である必要があり、これは通常利用できません。ネットワークメタアナリシスを処理するベイジアンフレームワークの固有の機能とその優れた柔軟性について、大きな主張がなされることがあります。ただし、ベイジアンまたは頻度主義の推論のためのフレームワークの実装のこの選択は、効果のモデリングに関する他の選択よりも重要ではない可能性があります（上記のモデルに関する説明を参照）。

頻度主義多変量フレームワーク編集

一方、頻度主義的多変量法には、明示的に述べられていない、または方法が適用されたときに検証されていない近似と仮定が含まれます（上記のメタ分析モデルに関する説明を参照）。たとえば、Stataのmvmetaパッケージは、頻度主義的フレームワークでのネットワークメタ分析を可能にします。ただし、ネットワークに共通のコンパレータがない場合は、分散の大きい架空のアームでデータセットを拡張することで処理する必要があります。これはあまり客観的ではなく、十分に高い分散を構成するものを決定する必要があります。もう1つの問題は、この頻度論的フレームワークとベイズフレームワークの両方での変量効果モデルの使用です。センはアナリストに、「ランダム効果」分析の解釈には注意するようにアドバイスしています。ランダム効果は1つしか許可されていませんが、多くの効果を想定できるからです。センはさらに、変量効果分析が試験ごとに効果がどのように変化するかについてのすべての不確実性を説明すると仮定して、2つの治療法のみが比較されている場合でも、それはかなりナイーブであると言います。上記のようなメタアナリシスの新しいモデルは、確かにこの状況を緩和するのに役立ち、次のフレームワークで実装されています。

一般化されたペアワイズモデリングフレームワーク編集

試行されたアプローチ1990年代後半以降、複数の3処理閉ループ分析が実装されています。ネットワークの複雑さが増すにつれてプロセスが急速に圧倒されるため、これは一般的ではありませんでした。その後、この分野での開発は放棄され、代替案として登場したベイズ法と多変量頻度論法が支持されました。ごく最近、この方法論を主流の研究コミュニティが利用できるようにする方法として、一部の研究者によって複雑なネットワーク用に3処理閉ループ法の自動化が開発されました。この提案では、各試行を2つの介入に制限しますが、複数のアーム試行の回避策も導入します。異なる実行で異なる固定制御ノードを選択できます。また、堅牢なメタ分析手法を利用しているため、上記で強調した問題の多くが回避されます。これがベイジアンまたは多変量頻度論的フレームワークよりも実際に優れているかどうかを判断するには、このフレームワークに関するさらなる調査が必要です。これを試してみる研究者は、フリーソフトウェアを介してこのフレームワークにアクセスできます。

カスタマイズされたメタ分析編集

別の形式の追加情報は、意図した設定から得られます。メタアナリシスの結果を適用するためのターゲット設定がわかっている場合は、設定のデータを使用して結果を調整し、「調整されたメタアナリシス」を生成できる可能性があります。これは、テスト精度のメタ分析で使用されています。ここで、テストの陽性率と有病率に関する経験的知識を使用して、「適用可能領域」として知られる受信者動作特性（ROC）空間の領域を導き出しました。次に、この地域との比較に基づいてターゲット設定の調査が選択され、集計されて、ターゲット設定に合わせた要約推定値が生成されます。

IPDとADEditの集計

メタアナリシスIPDとADを組み合わせるために適用することもできます。これは、分析を行う研究者が、文献から集計データまたは要約データを収集しながら、独自の生データを持っている場合に便利です。一般化統合モデル（GIM）は、メタ分析の一般化です。これにより、個々の参加者データ（IPD）に適合したモデルが、集計データ（AD）の計算に使用されたモデルとは異なる場合があります。 GIMは、情報をより柔軟に統合するためのモデルキャリブレーション方法と見なすことができます。