解説
ラモトリジン（LTG）に関連するすべての有害事象の中で、間違いなく発疹が最大の懸念を引き起こしている。実際、1994年に米国で発売される前は、LTG試験は、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、または多臓器不全を伴う重度の過敏症症候群として現れる重度の発疹を伴って複雑でした。深刻な発疹により、処方情報にブラックボックス警告が含まれるようになりました。 LTGに関連する発疹の発生率は、てんかん患者の補助療法として使用した場合、当初、小児患者（16歳以下）で約0.8％、成人で0.3％と推定されていました。重篤な発疹の発生率が比較的高いのは、初期投与量が多く、滴定が速いためであり、1993年に、製造業者は初期投与量を減らし、滴定スケジュールを遅くすることを推奨しました。したがって、LTGの開始用量は、バルプロ酸による補助療法として使用される場合は50 mg /日から12.5mg /日に、酵素誘発レジメンに追加される場合は100 mg /日から50mg /日に削減されました。抗てんかん薬（AED）（1）。
バルプロ酸の補助療法としてのLTGの投与は、発疹の危険因子の1つとして特定されています（1）。これは、薬力学的相互作用の結果ではなく、2つのAED間の薬物動態学的相互作用の結果です。バルプロ酸（VPA）はLTGのクリアランスを阻害するため、同時投与によりLTGの血清濃度が高くなります（2）。 LTGの投与量を代謝率の低下（約50％低い）に調整しないと（2）、発疹のリスクが高まります。この発見は、確立されたLTGレジメンへのVPAの追加が発疹のリスクを高めないことを実証する研究によってさらに裏付けられています（3）。
LTG関連の重度の発疹の発生率の減少以来1993年の新しい投与パラダイムの実施により、LTGの初期投与量が多く、その発生における迅速な滴定スケジュールの病原性の役割が確認されました。たとえば、投与計画の実施前後の重度の皮膚障害の人口ベースのドイツの登録簿で収集された年次データのレビューは、1993年の4,450回の曝露からLTG関連のスティーブンス-ジョンソン症候群の5例を明らかにしましたが、1994年にはこれ数は7,610回の曝露のうち2回に減少し、1999年までに17,648回の曝露のうち3回に減少した（1,4）。さらに、新しい投与計画に従った双極性障害およびその他の気分障害の臨床試験では、重度の発疹の発生率は、LTG単剤療法で治療された成人で0.08％、補助療法として使用された場合で0.13％であり、以前の発生率をはるかに下回っています。
1998年から2001年の間に収集された同じドイツの登録簿からのデータは、新しいLTG投与計画が使用されると、深刻な発疹のリスクが他のAEDのリスクと同等になることを示しています。同様に、2005年4月に発表された研究では、Mockenhaupt etal。 （4）新たに処方された5つのAED（カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール、VPA、LTG）間で、スティーブンス・ジョンソン症候群と中毒性表皮壊死症のリスクを比較しました。研究者らは、これらの重度の発疹に関連する入院のリスクは、カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール、LTGで同等であるが、VPAでは低いことを発見しました。
Mockenhaupt etal。の発表とほぼ同時期。デンマークの研究者グループは、ここでレビューした後ろ向き研究の結果を報告しました。この研究では、19人の患者のうち16人（84％）が、LTG関連の発疹を経験した後、LTGの「再チャレンジ」に成功しました。残念ながらデンマーク人研究は全体像を伝えることができませんでした！最初に、著者は、再チャレンジされた患者と再チャレンジされなかった患者の発疹の重症度に関するデータを提供すること、または臨床医が患者に再チャレンジするために使用する基準についての説明を提供することを怠りました。 LTG投与に明確に関連する発疹のある患者は再チャレンジされました。この研究は、再チャレンジされた19人の患者とそうでない21人の患者の間で発疹の重症度に関して著者が違いを示していれば、より臨床的に意味のある情報をもたらしたでしょう。 。そのような詳細により、発疹後にLTGに再挑戦するための基準と確固たる戦略を確立することができたでしょう。
この研究は決してそうではありませんでした。 s、LTGによる再チャレンジの成功を最初に報告したのは、以前にいくつかの個別の症例報告と小さな症例シリーズが発表されており、そのほとんどに非重篤な発疹の患者が含まれていたためです。今日まで、深刻な発疹を経験したLTGの患者に再チャレンジすることが安全であることを示唆する信頼できるデータはなく、明らかな倫理的懸念を考えると、そのようなデータが今後発表される可能性は低いです。したがって、LTG（または他のAED）による再チャレンジは、重篤でない発疹のある患者に限定する必要があります。
これらのデータは、臨床医がこれらすべての年にLTG関連の発疹について抱いていた懸念を変えるでしょうか？ この情報は、いかなる状況においてもこのAEDを処方することを躊躇した一部の臨床医を安心させる可能性があります。 ただし、より重要なのは、データがLTG関連の発疹のリスクをより現実的な視点で示しているという事実です。新しい投与パラダイムに従った場合、LTGには、他の頻繁に処方されるAEDと同等のリスクがあります。 深刻な発疹を引き起こし、そのために臨床医は標準的な診療上の注意を守り続ける必要があります。 重篤でない発疹の場合、LTGによる再チャレンジが考えられる可能性があります。