抗ウイルス薬

抗ウイルスターゲティング編集

最新の抗ウイルス薬設計の背後にある一般的な考え方は、無効にできるウイルスタンパク質またはタンパク質の一部を特定することです。これらの「標的」は、副作用の可能性を減らすために、一般に、ヒトのタンパク質またはタンパク質の一部とは可能な限り異なるものでなければなりません。ターゲットは、ウイルスの多くの株間、または同じファミリー内の異なる種のウイルス間でも共通である必要があるため、単一の薬剤が幅広い効果を発揮します。たとえば、研究者は、ウイルスによって合成されたが患者によっては合成されなかった、菌株間で共通の重要な酵素を標的とし、その操作を妨害するために何ができるかを確認する場合があります。

標的が特定されたら、候補薬は、適切な効果があることがすでに知られている薬から、またはコンピューター支援設計プログラムを使用して分子レベルで候補を実際に設計することによって選択できます。

ターゲットタンパク質はラボで製造できます。標的タンパク質を合成する遺伝子を細菌や他の種類の細胞に挿入することにより、候補治療でテストするため。次に、細胞を培養してタンパク質を大量生産し、さまざまな治療候補に曝露して、「迅速なスクリーニング」技術で評価します。

ウイルスライフサイクルステージによるアプローチ編集

ウイルスは、ゲノムと、タンパク質でできたカプセル（キャプシドと呼ばれる）に保存されたいくつかの酵素で構成され、脂質層（「エンベロープ」と呼ばれることもあります）で覆われていることもあります。ウイルスはそれ自体では繁殖できず、代わりに宿主細胞を征服して自分自身のコピーを作成することで増殖し、次世代を生み出します。

抗ウイルス薬を開発するためのこのような「合理的なドラッグデザイン」戦略に取り組んでいる研究者は、攻撃を試みました。ライフサイクルのあらゆる段階でのウイルス。きのこのいくつかの種は、同様の相乗効果を持つ複数の抗ウイルス化学物質を含むことがわかっています。子実体から分離された化合物とさまざまなきのこのろ液は、幅広い抗ウイルス活性を持っていますが、最前線の抗ウイルスなどの化合物の成功した生産と入手可能性は遠い道のりです。 。ウイルスのライフサイクルは、ウイルスの種類によって正確な詳細が異なりますが、すべて一般的なパターンを共有しています。

1. 宿主細胞への付着。
2. ウイルス遺伝子の放出
3. 宿主細胞機構を使用したウイルス成分の複製。
4. 完全なウイルス粒子へのウイルス成分の集合。
5. 放出新しい宿主細胞に感染するウイルス粒子。

細胞侵入前編集

1つの抗ウイルス戦略は、ウイルスが標的細胞に浸潤する能力を妨害することです。ウイルスは、これを行うために、宿主細胞の表面にある特定の「受容体」分子に結合することから始まり、細胞内のウイルスの「脱コーティング」で終わり、その内容物を放出する一連のステップを経る必要があります。脂質エンベロープを持つウイルスは、エンベロープを標的細胞、またはコーティングを外す前に細胞に輸送する小胞と融合させる必要があります。

ウイルス複製のこの段階は、次の2つの方法で阻害できます。

1. ウイルス関連タンパク質（VAP）を模倣し、細胞受容体に結合する薬剤を使用します。これには、VAP抗イディオタイプ抗体、受容体の天然リガンド、および抗受容体抗体が含まれる場合があります。
2. 細胞受容体を模倣し、VAPに結合する薬剤を使用します。これには、抗VAP抗体、受容体抗イディオタイプ抗体、外来受容体および合成受容体模倣物が含まれます。

薬剤を設計するこの戦略は非常に費用がかかる可能性があり、抗イディオタイプを生成するプロセス以降抗体は部分的に試行錯誤であり、適切な分子が生成されるまでは比較的遅いプロセスになる可能性があります。

侵入阻害剤編集

ウイルス感染の非常に初期の段階は、ウイルスの侵入です。ウイルスは宿主細胞に付着して侵入します。 HIVと戦うために、多くの「侵入阻害」または「侵入阻止」薬が開発されています。 HIVは、「ヘルパーT細胞」として知られる免疫系の白血球を最も強く標的とし、「CD4」および「CCR5」と呼ばれるT細胞表面受容体を介してこれらの標的細胞を識別します。HIVとHIVの結合を妨害しようとします。 CD4受容体は、HIVがヘルパーT細胞に感染するのを阻止できませんでしたが、HIVがより効果的になることを期待してCCR5受容体へのHIVの結合を妨害しようとする研究が続けられています。

HIVはCD4とケモカイン受容体（細胞の種類によって異なります）の2つの異なる細胞分子参加者を必要とする細胞膜との融合。このウイルス/細胞融合をブロックするアプローチは、ウイルスの細胞への侵入を防ぐ上である程度の見込みを示しています。これらの侵入阻害剤の少なくとも1つ（エンフビルタイドと呼ばれる生体模倣ペプチド、またはブランド名フゼオン）は、FDAの承認を受けており、しばらくの間使用されています。潜在的に、効果的な侵入阻止剤または侵入阻害剤の使用による利点の1つは、感染した個人内でのウイルスの拡散を防ぐだけでなく、感染した個人から感染していない個人への拡散も防ぐ可能性があることです。

（ウイルス酵素阻害の現在支配的なアプローチとは対照的に）ウイルス侵入を阻止する治療アプローチの1つの可能な利点は、ウイルスがウイルスよりもこの治療に対する耐性を発達させることがより困難であることが判明する可能性があることです。

アンコーティング阻害剤編集

アンコーティングの阻害剤も調査されています。

インフルエンザと戦うためにアマンタジンとリマンタジンが導入されました。これらの薬剤は浸透と脱コーティングに作用します。

プレコナリルは、脱コーティングプロセスを制御するウイルスの表面のポケットをブロックすることにより、風邪の原因となるライノウイルスに対して作用します。このポケットは、下痢、髄膜炎、結膜炎、脳炎を引き起こす可能性のあるライノウイルスとエンテロウイルスのほとんどの株で類似しています。

一部の科学者は、一般的な風邪の主な原因であるライノウイルスに対するワクチンを主張しています。 、達成可能です。数十種類のライノウイルスを一度に組み合わせるワクチンは、マウスとサルの抗ウイルス抗体を刺激するのに効果的であると、研究者は2016年にNatureCommunicationsで報告しました。

ライノウイルスは一般的な原因の最も一般的な原因です。コールド;呼吸器合胞体ウイルス、パラインフルエンザウイルス、アデノウイルスなどの他のウイルスもそれらを引き起こす可能性があります。ライノウイルスも喘息発作を悪化させます。ライノウイルスにはさまざまな種類がありますが、インフルエンザウイルスほどにはドリフトしません。 50種類の不活化ライノウイルスの混合物は、それらすべてに対する中和抗体をある程度刺激できるはずです。

ウイルス合成中編集

2番目のアプローチは、ウイルスを合成するプロセスをターゲットにすることです。ウイルスが細胞に侵入した後の成分。

逆転写編集

これを行う1つの方法は、RNAまたはDNAの構成要素のように見えるヌクレオチドまたはヌクレオシド類似体を開発することですが、アナログが組み込まれると、RNAまたはDNAを合成する酵素。このアプローチは、「通常の」転写酵素（DNAからRNA）よりも逆転写酵素（RNAからDNA）の阻害に関連しているのが一般的です。

最初に成功した抗ウイルス薬であるアシクロビルはヌクレオシド類似体であり、ヘルペスウイルス感染症に対して効果的です。 HIVの治療に承認された最初の抗ウイルス薬であるジドブジン（AZT）もヌクレオシド類似体です。

逆転写酵素の作用に関する知識が向上したことで、HIV感染症を治療するためのヌクレオシド類似体が改善されました。これらの薬の1つであるラミブジンは、複製プロセスの一部として逆転写酵素を使用するB型肝炎の治療に承認されています。研究者たちはさらに進んで、ヌクレオシドのようには見えないが、逆転写酵素をブロックできる阻害剤を開発しました。

HIV抗ウイルス薬について検討されている別の標的には、合成されたものを分割する逆転写酵素の成分であるRNaseHがあります。元のウイルスRNAからのDNA。

IntegraseEdit

もう1つのターゲットは、合成されたDNAを宿主細胞ゲノムに統合するインテグラーゼです。

TranscriptionEdit

ウイルスゲノムが宿主細胞で機能するようになると、ウイルスタンパク質の合成を指示するメッセンジャーRNA（mRNA）分子を生成します。 mRNAの生成は、転写因子として知られるタンパク質によって開始されます。現在、いくつかの抗ウイルス薬がウイルスDNAへの転写因子の付着をブロックするように設計されています。

翻訳/アンチセンス編集

ゲノミクスは多くの抗ウイルス薬の標的を見つけるのに役立つだけでなく、 「アンチセンス」分子に基づくまったく新しいタイプの薬。これらは、ウイルスゲノムの重要なセクションに相補的な分子として設計されたDNAまたはRNAのセグメントであり、これらのアンチセンスセグメントがこれらのターゲットセクションに結合すると、これらのゲノムの操作がブロックされます。ホミビルセンという名前のホスホロチオエートアンチセンス薬が導入され、サイトメガロウイルスによって引き起こされるエイズ患者の日和見感染症の治療に使用され、他のアンチセンス抗ウイルス薬が開発されています。研究で特に価値があることが証明されているアンチセンス構造タイプは、モルホリノアンチセンスです。

モルフォリーノオリゴは、多くのウイルスタイプを実験的に抑制するために使用されています：

• カリシウイルス
• フラビウイルス（WNVを含む）
• デング熱
• HCV
• コロナウイルス

翻訳/リボザイム編集

ゲノミクスに触発されたさらに別の抗ウイルス技術は、一連の薬物ベースです選択された部位でウイルスのRNAまたはDNAを分解する酵素であるリボザイム。当然のことながら、リボザイムはウイルス製造シーケンスの一部として使用されますが、これらの合成リボザイムは、RNAとDNAを無効にする部位で切断するように設計されています。

C型肝炎に対処するためのリボザイム抗ウイルス剤は提案されており、HIVに対処するためにリボザイム抗ウイルス薬が開発されています。このアイデアの興味深いバリエーションは、カスタムメイドのリボザイムを生成できる遺伝子組み換え細胞の使用です。これは、ウイルスのライフサイクルのさまざまな段階でウイルスの複製をブロックする特殊なタンパク質を生成することにより、病原体を攻撃するために宿主に注入できる遺伝子改変細胞を作成するための幅広い取り組みの一環です。

タンパク質の処理とターゲティング編集

翻訳後の修飾や細胞内のウイルスタンパク質の標的化への干渉も可能です。

プロテアーゼ阻害剤編集

一部のウイルスには、プロテアーゼと呼ばれる酵素が含まれていますウイルスのタンパク質鎖を切り離して、最終的な構成に組み立てることができます。 HIVにはプロテアーゼが含まれているため、ライフサイクルのその段階でHIVを攻撃する「プロテアーゼ阻害剤」を見つけるためにかなりの研究が行われてきました。プロテアーゼ阻害剤は1990年代に利用可能になり、効果的であることが証明されましたが、異常な副作用、たとえば異常な場所に脂肪が蓄積する原因となる可能性があります。改良されたプロテアーゼ阻害剤が現在開発中です。

プロテアーゼ阻害剤も自然界で見られています。シイタケ（Lentinus edodes）からプロテアーゼ阻害剤を単離した。これの存在は、シイタケのinvitroでの顕著な抗ウイルス活性を説明している可能性があります。

長いdsRNAヘリックスターゲティング編集

ほとんどのウイルスは、転写および複製中に長いdsRNAヘリックスを生成します。対照的に、非感染哺乳類細胞は通常、転写中に24塩基ペア未満のdsRNAヘリックスを生成します。DRACO（二本鎖RNA活性化カスパーゼオリゴマーライザー）は、マサチューセッツ工科大学で最初に開発された実験的抗ウイルス薬のグループです。細胞培養において、DRACOはデングフラビウイルス、アマパリおよびタカリベアナウイルス、グアマブニヤウイルス、H1N1インフルエンザおよびサイウイルスを含む多くの感染性ウイルスに対する広範囲の有効性、さらに離乳マウスのインビボでのインフルエンザに対して有効であることが見出された。ウイルスにおいて選択的に急速なアポトーシスを誘導することが報告された。感染した哺乳類細胞は、感染していない細胞は無傷のままです。DRACOは、アポトーシスの最後のステップの1つを介して細胞死を引き起こします。細胞内アポトーシスシグナル伝達分子を含む複合体が複数のプロカスパーゼに同時に結合する経路。プロカスパーゼは切断を介してトランス活性化し、カスケード内の追加のカスパーゼを活性化し、さまざまな細胞タンパク質を切断して細胞を殺します。

AssemblyEdit

リファンピシンは組み立て段階で作用します。

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リリースフェーズ編集

ウイルスのライフサイクルの最終段階は、宿主細胞からの完成したウイルスのリリースであり、このステップは抗ウイルス薬の開発者によっても標的にされています。インフルエンザを治療するために最近導入されたザナミビル（レレンザ）とオセルタミビル（タミフル）という2つの薬は、インフルエンザウイルスの表面にあるニューラミニダーゼという分子をブロックすることによってウイルス粒子の放出を防ぎます。さまざまなインフルエンザ株。

免疫系刺激編集

ウイルスを直接攻撃するのではなく、ウイルスと戦うための戦術の2番目のカテゴリには奨励が含まれます。この種の抗ウイルス剤の中には、特定の病原体に焦点を当てず、代わりに免疫系を刺激してさまざまな病原体を攻撃するものがあります。

これで最もよく知られているものの1つ薬のクラスは、感染細胞でのウイルス合成を阻害するインターフェロンです。「インターフェロンアルファ」と呼ばれるヒトインターフェロンの1つの形態は、B型およびC型肝炎の標準治療の一部として確立されており、他のインターフェロンも治療として研究されています。

より具体的なアプローチは、病原体に結合し、免疫系の他の要素による攻撃のマークを付けることができるタンパク質分子である抗体を合成することです。研究者が病原体の特定の標的を特定すると、それらはその標的をリンクするために同一の「モノクローナル」抗体の量を合成することができます。現在、乳児の呼吸器合胞体ウイルスと戦うためのモノクローナル薬が販売されており、感染者から精製された抗体はB型肝炎の治療にも使用されています。