アンジェルマン症候群の特徴の多くは、UBE3Aと呼ばれる遺伝子の機能の喪失に起因します。人々は通常、各親からUBE3A遺伝子の1つのコピーを継承します。この遺伝子の両方のコピーは、体の組織の多くでオン（アクティブ）になっています。ただし、脳の特定の領域では、人の母親から継承されたコピー（母親のコピー）のみがアクティブです。この親特異的な遺伝子の活性化は、ゲノムインプリンティングと呼ばれる現象によって引き起こされます。染色体の変化や遺伝子の突然変異のためにUBE3A遺伝子の母体のコピーが失われた場合、人は脳の一部に遺伝子のアクティブなコピーを持たなくなります。
いくつかの異なる遺伝的メカニズム
は、UBE3A遺伝子の母体コピーを不活性化または削除できます。アンジェルマン症候群のほとんどの症例（約70％）は、この遺伝子を含む母体の15番染色体のセグメントが削除されたときに発生します。その他の場合（約11％）、アンジェルマン症候群はUBE3A遺伝子の母体コピーの突然変異によって引き起こされます。
ごく一部のケースでは、人が染色体の2つのコピーを継承したときにアンジェルマン症候群が発生します。各親からの1つのコピーの代わりに彼または彼女の父からの15（父方のコピー）。この現象は、父方の片親性ダイソミーと呼ばれます。まれに、アンジェルマン症候群は、転座と呼ばれる染色体再配列によって、またはUBE3A遺伝子の活性化を制御するDNAの領域の突然変異または他の欠陥によって引き起こされることもあります。これらの遺伝的変化は、染色体15の母体コピー上のUBE3Aまたは他の遺伝子を異常にオフにする（不活性化する）可能性があります。
アンジェルマン症候群の原因は、罹患した個人の10〜15パーセントで不明です。これらの場合、他の遺伝子または染色体が関与する変化が障害の原因である可能性があります。
アンジェルマン症候群の一部の人々では、OCA2と呼ばれる遺伝子の喪失が明るい色の髪と色白の肌に関連しています。 OCA2遺伝子は、この障害を持つ人々でしばしば削除される染色体15のセグメントに位置しています。ただし、OCA2遺伝子の喪失は、アンジェルマン症候群の他の兆候や症状を引き起こしません。この遺伝子から生成されたタンパク質は、皮膚、髪、目の色（色素沈着）を決定するのに役立ちます。