視床下部-下垂体-副腎軸

ストレスと病気編集

HPA軸は神経生物学に関与しています不安障害、双極性障害、不眠症、外傷後ストレス障害、境界性人格障害、ADHD、大うつ病性障害、燃え尽き症候群、慢性疲労症候群、線維筋痛症、刺激性腸症候群、およびアルコール依存症を含む気分障害および機能性疾患の。これらの病気の多くに日常的に処方されている抗うつ薬は、HPA軸機能を調節するのに役立ちます。

不安やうつ病など、女性がこれらを経験する精神的ストレス関連障害に関して、男性では性差が一般的です。男性よりも頻繁に障害。特にげっ歯類では、GR発現のダウンレギュレーションの可能性とサイトゾルのFKBP51結合タンパク質の欠乏により、雌はストレス（特に慢性ストレス）に耐える能力とプロセスストレスを欠いている可能性があることが示されています。 HPA軸を絶えず活性化することにより、これは、慢性ストレスでのみ悪化するであろうストレスおよび障害のより高い事例につながる可能性があります。特にげっ歯類では、雌は雄よりもストレス後にHPA軸のより大きな活性化を示します。これらの違いは、テストステロンやエストロゲンなど、特定の性ステロイドが持つ反対の作用によっても発生する可能性があります。エストロゲンはストレス活性化ACTHおよびCORT分泌を増強するように機能し、テストステロンはHPA軸活性化を減少させるように機能し、ストレスに対するACTHおよびCORT応答の両方を阻害するように働きます。ただし、これらの性差の根本的な根拠をよりよく理解するには、さらに多くの研究が必要です。

実験的研究では、さまざまな種類のストレスと、さまざまな状況でのHPA軸への影響を調査しました。ストレッサーにはさまざまな種類があります。ラットでの実験的研究では、「社会的ストレス」と「物理的ストレス」が区別されることがよくありますが、どちらのタイプもHPA軸を活性化しますが、経路は異なります。いくつかのモノアミン神経伝達物質、特にドーパミン、セロトニン、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）は、HPA軸の調節に重要です。たとえばポジティブな社会的相互作用に起因するオキシトシンの増加は、HPA軸を抑制し、それによってストレスを打ち消し、創傷治癒などのポジティブな健康効果を促進するように作用するという証拠があります。

HPA軸は特徴です。哺乳類および他の脊椎動物の。たとえば、魚のストレスを研究している生物学者は、社会的従属が、攻撃的な相互作用の減少、制御の欠如、および支配的な魚によって課される絶え間ない脅威に関連する慢性ストレスにつながることを示しました。セロトニン（5HT）は、ストレス応答の媒介に関与するアクティブな神経伝達物質であるように見え、セロトニンの増加は、皮膚の黒ずみ（サルモノイド魚の社会的信号）、HPA軸の活性化、およびを引き起こす血漿α-MSHレベルの増加に関連しています。攻撃性の抑制。ニジマスの飼料に5HTの前駆体であるアミノ酸L-トリプトファンを含めると、マスの攻撃性が低下し、ストレスへの反応が低下しました。しかし、この研究では、血漿コルチゾールは食事中のL-トリプトファンの影響を受けなかったと述べています。薬物LY354740（代謝型グルタミン酸受容体2および3のアゴニストであるEglumegadとしても知られる）は、HPA軸に干渉することが示されており、この薬物の慢性経口投与により、ボンネットマカク（Macaca radiata）のベースラインコルチゾールレベルが著しく低下します。 ）; LY354740の急性注入は、これらの動物のヨヒンビン誘発性ストレス反応の著しい減少をもたらしました。

人々に関する研究は、ストレッサーのタイプに応じて、慢性ストレス中にHPA軸がさまざまな方法で活性化されることを示しています。ストレッサーおよびその他の要因に対する人の反応。制御不能、身体的完全性を脅かす、または外傷を伴うストレッサーは、コルチゾール放出の日中のプロファイルが高く、平坦である傾向があります（朝のコルチゾールのレベルが通常よりも低い以上） -夕方の通常よりも高いレベル）、毎日のコルチゾール放出の全体的なレベルが高くなります。一方、制御可能なストレッサーは、通常よりも高い朝のコルチゾールを生成する傾向があります。ストレスホルモンの放出は、ストレッサーが発生した後、徐々に低下する傾向があります。外傷後のストレス障害では、通常よりも低いコルチゾール放出があるようであり、ストレスに対する鈍いホルモン反応は、人がPTSDを発症しやすくする可能性があると考えられています。

それも知られていますHPA軸ホルモンが特定の皮膚疾患および皮膚の恒常性に関連していること。 HPA軸ホルモンが特定のストレス関連の皮膚疾患および皮膚腫瘍に関連している可能性があることを示す証拠があります。これは、HPA軸ホルモンが脳内で活動亢進したときに起こります。

ストレスと発達編集

出生前ストレス編集

出生前ストレスがHPA調節に影響を与える可能性があるという証拠があります。動物実験では、出生前ストレスへの曝露が過敏性HPAストレス反応を引き起こすことが示されています。出生前にストレスを受けたラットは、成体としてのコルチコステロンの基礎レベルが上昇し、概日リズムが異常になります。さらに、急性および長期の両方のストレッサーにさらされた後、ストレスホルモンレベルがベースラインに戻るまでに長い時間が必要です。出生前にストレスを受けた動物はまた、異常に高い血糖値を示し、海馬の糖質コルチコイド受容体が少ない。人間では、妊娠中の長期にわたる母親のストレスは、子供たちの知的活動と言語発達の軽度の障害、および注意力の欠如、統合失調症、不安神経症、うつ病などの行動障害に関連しています。自己申告による母親のストレスは、より高い過敏性、感情的および注意の問題と関連しています。

出生前ストレスがヒトのHPA調節に影響を与える可能性があるという証拠が増えています。出生前にストレスを受けた子供は、コルチゾールリズムの変化を示すことがあります。たとえば、いくつかの研究では、妊娠中の母親のうつ病と小児期のコルチゾールレベルとの間に関連性があることがわかっています。出生前ストレスは、小児期のうつ病や注意力の低下の傾向にも関係しています。出生前ストレスによって引き起こされるHPA調節不全が成人の行動を変える可能性があるという明確な兆候はありません。

初期のストレス編集

HPA軸のプログラミングにおける初期のストレスの役割は十分に研究されています動物モデルで。人生の早い段階で軽度または中等度のストレッサーにさらされると、HPA規制が強化され、ストレスに対する生涯にわたる回復力が促進されることが示されています。対照的に、極端なまたは長期のストレスへの幼少期の曝露は、過敏性HPA軸を誘発する可能性があり、ストレスに対する生涯にわたる脆弱性に寄与する可能性があります。広く再現された1つの実験では、生後2週間に頻繁な人間の取り扱いによる中程度のストレスにさらされたラットは、成人としてのホルモンおよび行動のHPAを介したストレス反応が減少しましたが、母親の分離が長期間続く極端なストレスにさらされたラットは、成人としての生理学的および行動的ストレス反応の高まり。

初期のストレス曝露のラットモデルにおけるこれらの発見を説明するために、いくつかのメカニズムが提案されています。血流中のストレスホルモンのレベルがHPA軸の恒久的な較正に寄与する発達中の重要な期間があるかもしれません。ある実験では、環境ストレッサーがない場合でも、中程度のレベルのコルチコステロンへの幼少期の曝露は成体ラットのストレス回復力と関連していたが、高用量への曝露はストレスの脆弱性と関連していたことが示されています。

別の可能性は、HPA機能に対する幼少期のストレスの影響が母親のケアによって媒介されることです。ラットの子犬を頻繁に人間が扱うと、母親は舐めたり身だしなみを整えたりするなど、より栄養価の高い行動を示す可能性があります。次に、養育者の母親のケアは、少なくとも2つの方法でHPAの機能を強化する可能性があります。まず、母体のケアは、通常のストレス低反応期間（SHRP）を維持する上で重要です。これは、げっ歯類では、HPA軸が一般にストレスに反応しない生後2週間です。 SHRP期間の維持は、HPAの発症にとって重要である可能性があり、SHRPを混乱させる母体分離の極度のストレスは、永続的なHPA調節不全につながる可能性があります。母体のケアがHPA調節に影響を与える可能性がある別の方法は、子孫にエピジェネティックな変化を引き起こすことです。たとえば、母親の舐めと身だしなみの増加は、適応ストレス反応に関与するグルトコルチコイド受容体遺伝子の発現を変化させることが示されています。少なくとも1つの人間の研究では、母子分離のビデオ刺激に応答した母親の神経活動パターンが、若年期のストレスに起因する心的外傷後ストレス障害の状況での糖質コルチコイド受容体遺伝子メチル化の低下に関連していることが確認されています。しかし明らかに、世代を超えた動物モデルで見られた結果を人間に拡張できるかどうかを判断するには、さらに研究が必要です。

動物モデルでは実験操作をより細かく制御できますが、幼少期のストレスがヒトのHPA軸機能も研究されています。この種の研究でしばしば研究される1つの集団は、子供時代の虐待の成人の犠牲者です。小児期の虐待の成人の犠牲者は、健康な対照およびうつ病を有するが小児期の虐待を有さない対象と比較して、心理社会的ストレス課題に応答して増加したACTH濃度を示した。ある研究では、抑うつ状態ではない小児虐待の成人の犠牲者は、外因性CRFと正常なコルチゾール放出の両方に対するACTH反応の増加を示しています。落ち込んでいる子供時代の虐待の成人の犠牲者は、外因性のCRHに対する鈍いACTH反応を示します。鈍化したACTH反応はうつ病によく見られるため、この研究の著者は、このパターンは参加者のうつ病によるものであり、初期のストレスへの曝露によるものではないと考えています。

Heimと同僚は小児期の虐待などの幼少期のストレスは、HPA軸の感作を誘発し、ストレス誘発性のCRF放出に応答して、特に神経活動を高める可能性があると提案しました。視床下部から。時間の経過とともに、下垂体前部のCRF受容体がダウンレギュレートされ、うつ病や不安症状を引き起こします。人間を対象としたこの研究は、上記の動物の文献と一致しています。

HPA軸は初期の脊椎動物種に存在し、その重要な適応的役割のために強いポジティブセレクションによって高度に保存されたままです。HPA軸のプログラミングは周産期と耳の影響を強く受けます。幼い環境、または「初期の環境」。母親のストレスと介護の程度の違いは、幼少期の逆境を構成する可能性があり、永続的に変化しない場合でも、子孫のストレスと感情調節システムに大きな影響を与えることが示されています。動物モデルで広く研究されています（例：ラットの舐めとグルーミング/ LG子犬）、母親の世話の一貫性は、子孫の神経生物学、生理学、および行動に強力な影響を与えることが示されています。母体ケアは、新生児の心臓反応、睡眠/覚醒リズム、および成長ホルモン分泌を改善しますが、HPA軸活動も抑制します。このように、母親のケアは新生児のストレス反応を負に調節し、それによって後年のストレスに対する彼/彼女の感受性を形作ります。個人が発達する環境は、前者の「プログラムされた」および遺伝的に素因のあるHPA軸反応性と一致または不一致になる可能性があるため、これらのプログラミング効果は決定論的ではありません。 HPA軸の主要なメディエーターは知られていますが、そのプログラミングが幼少期に調節される正確なメカニズムはまだ解明されていません。さらに、進化生物学者は、そのようなプログラミングの正確な適応値、つまり、HPA軸の反応性の高まりがより大きな進化的適応度をもたらすかどうかに異議を唱えています。後のストレスに直面して、極端な脆弱性から回復力まで。 HPA軸によって生成される糖質コルチコイドは、個人の遺伝的素因、幼少期の環境のプログラミング効果、および出生後の環境との一致または不一致に応じて、保護的または有害な役割を与えることが提案されています。予測適応仮説（1）、脆弱性と回復力の3ヒットの概念（2）、および母親の仲介仮説（3）は、初期の人生の逆境が、後の人生における重大なストレスに直面して、脆弱性または回復力をどのように差別的に予測できるかを解明しようとします。 。これらの仮説は相互に排他的ではなく、相互に関連性が高く、個人に固有のものです。

（1）予測適応仮説：この仮説は、の蓄積を仮定するストレスモデルとは正反対です。しきい値を超えると、生涯にわたるストレッサーは精神病理学の発達を促進する可能性があります。予測的適応は、幼少期の経験が後成的変化を誘発すると主張しています。これらの変化は、彼/彼女の環境で必要とされる適応反応の予測または「ステージを設定」します。したがって、発達中の子供（すなわち、胎児から新生児）が継続的な母親のストレスと低レベルの母親のケア（すなわち、幼少期の逆境）、これは彼/彼女のHPA軸をストレスに対してより反応するようにプログラムします。このプログラミングは、子供時代とその後の人生の非常にストレスの多い不安定な環境で予測し、潜在的に適応するでしょう。これらのエピジェネティックな変化の予測可能性はただし、決定的なものではありません。主に、個人の遺伝的およびエピジェネティックに変調された表現型が環境と「一致」または「不一致」する程度によって異なります（仮説（2）を参照）。

（ 2）脆弱性と回復力の3ヒットの概念：この仮説は、特定の生活環境内で、進行中の逆境に対処するための慢性的な失敗によって脆弱性が強化される可能性があることを示しています。それは基本的に、一見区別がつかない状況下で、ある個人がストレスに弾力的に対処し、別の個人が不十分に対処するだけでなく、結果としてストレス関連の精神疾患を発症する理由を説明しようとしています。3つの「ヒット」-時系列および相乗的-は次のとおりです：遺伝的素因（より高い/より低いHPA軸反応性の素因）、初期の環境（周産期-すなわち母体ストレス、および出生後-すなわち母体ケア）、および後年期環境（一致/不一致、および初期プログラミングにおける神経形成変化のウィンドウを決定します）（図1）6一致/不一致の概念は、この進化的仮説の中心です。この文脈では、なぜ初期の人生のプログラミングが周産期と出生後の期間は進化的に選択された可能性があります。具体的には、HPA軸活性化の特定のパターンを述べることにより、個人は高ストレス環境での逆境に対処するためのより良い装備を備えている可能性があります。出生前の逆境、HPA軸反応性の上昇は、低ストレスを特徴とする環境で彼/彼女を「不一致」にする可能性があります。後者のシナリオは、初期のプログラミング、遺伝的素因、およびミスマッチによる不適応を表している可能性があります。この不一致は、後年の精神病理学などの負の発達転帰を予測する可能性があります。

最終的に、HPA軸の保存は、脊椎動物におけるその重要な適応的役割を強調しており、さまざまな無脊椎動物種も同様です。 HPA軸は、脳の発達と進行中の環境ストレスへの応答の多くの側面を支配するコルチコステロイドの産生において明確な役割を果たしています。これらの発見により、動物モデルの研究は、動物の発達と進化の適応に関して、これらの役割が何であるかを特定するのに役立ちました。より不安定で原始的な時代には、HPA軸の上昇は、移動（つまり逃げる）、エネルギーの動員、学習（に直面して）を促進することにより、捕食者や天候や自然災害などの極端な環境条件から生物を保護するのに役立った可能性があります新規で危険な刺激）、および生化学的エネルギー貯蔵に対する食欲の増加。現代社会では、HPA軸の持久力と初期のプログラミングは、期待する母親と新しい母親、および重大な初期の逆境を経験した可能性のある個人のカウンセリングに重要な影響を及ぼします。