編集者注：ウィルソンDP、ジェイコブソンTA、ジョーンズPHらに基づく解説。リポタンパク質（a）の使用臨床診療：時が来たバイオマーカー。全米脂質協会からの科学的声明。JClinLipidol2019; 13：374-92。

はじめに

従来の脂質プロファイルは、数十年にわたってアテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）のリスク評価の中心的役割を果たしてきました。このツールは、スタチンや最近ではエゼチミブやプロタンパク質転換酵素であるサブチリシン/ケキシン9型（PCSK9）阻害剤などの標的療法が利用可能になるにつれて、さらに重要になりました。脂質管理のこれらの進歩、そしてより広く伝統的な心血管リスク因子の標的化においてさえ、多くの患者の進行中のリスクは、可能な治療標的として他の貢献者を調査する必要性を示しています。リポタンパク質（a）（Lp）は精製を助ける有望なバイオマーカーですASCVDリスク評価の現在の戦略、そしてそれは世界の人口の約20％で上昇していると推定されています。 Lp（a）の研究は、予防医学に付加価値があることを示唆しており、心臓病専門医と心臓血管チームのメンバーは、Lp（a）を日常的に使用することを検討する時が来ました。増大する証拠に基づいて、ウィルソンらは最近、全米脂質協会からのLp（a）の臨床使用に関するガイドラインを発表しました。ここでは、彼らの研究の重要な要素を要約します。

リポタンパク質（a）とは）？

リポタンパク質（a）は、低密度リポタンパク質（LDL）粒子であり、LDL粒子のアポリポタンパク質（b）（apo）成分にアポリポタンパク質（a）（apo）が付加されています。二硫化物ブリッジ。 Lp（a）の構造は、集団内の多くの異なるapo（a）アイソフォームに続いて非常に不均一です。病因論的には、それは、特に出産において、創傷治癒を助け、出血を減らすことによって、生存上の利点を提供した可能性があります。個人のLp（a）レベルは、常染色体の共優性遺伝パターンで遺伝的に80〜90％決定され、1〜2歳までに完全に発現し、約5歳までに成人のようなレベルに達します。急性炎症状態以外、Lp（a）レベルは、ライフスタイルに関係なく、個人の生涯を通じて安定しています。

初期のデータは、Lp（a）レベルと、ASCVDおよび弁膜大動脈弁狭窄症（VAS）の両方との関連を示唆していますが、正確な病態生理学的メカニズムは完全には明らかではありません。現在の理論の1つには、Lp（a）分子による2つの側面からの寄与が含まれています。 Apo（a）はプラスミノーゲンと相同性があり、invitroで線維素溶解を阻害することが示されています。したがって、それは、脆弱な動脈プラークでの血栓症または狭窄内の乱流を促進し、VASで閉塞を引き起こしたり塞栓形成を促進したりする可能性があります。 LDLのような部分は、内膜のコレステロール沈着を促進する可能性がありますが、非常に高レベルのLp（a）のコレステロール含有量でさえ、従来のLDLカットオフを下回り、寄与が少ない可能性があります。新しい証拠は、酸化リン脂質がLp（a）分子と共局在し、一緒になって血管系の内皮機能障害、炎症、石灰化を促進する可能性があることを示唆しています。

高品質のエビデンスは、Lp（a）レベルとさまざまな心血管関連の結果との関連を裏付けています。あるメタアナリシスでは、濃度> 30 mg / dL（62 nmol / L）でCHDおよびMIのリスクが高いことが示されましたが、INTERHEART試験ではLp（a）> 50 mg / dLは、MIのリスク増加と関連していた（OR 1.48; 95％CI 1.32-1.67; P < 0.001）。同じメタアナリシスでは、Lp（a）< 50 mg / dLで脳卒中のリスクが高いことが示され、別のメタアナリシスでは、apo（a）アイソフォームが小さいほど虚血性脳卒中のリスクが2倍高いことが示されました。表1は、大規模な前向き人口ベースの研究に基づくさまざまな心血管状態でのLp（a）上昇のリスクと、これらの関連性がメンデルのランダム化研究でも見られたことを示しています。最後に、遺伝的変異と疾患のリスクに焦点を当てたゲノムワイド関連研究では、Lp（a）濃度が高いと、他の既知の原因やリスク要因とは関係なく、ASCVDとVASのリスクが最も高くなることがわかりました。

表1：大規模な前向き人口ベースの研究に基づくさまざまな臨床転帰に対するLp（a）レベルの上昇の影響、およびこれらの結論が大規模なメンデルランダム化研究によって裏付けられたかどうか。

Lp（a）の測定と目標レベル

Lp（a）の臨床使用に対する主な障害の1つは、その測定と目標レベルが標準化されていないことです。いくつかの利用可能なアッセイでは、濃度（nmol / L）ではなく質量（mg / dL）が報告されており、後者が好ましい。他の脂質やリポタンパク質とは異なり、これら2つのユニット間の直接変換は、異なるapo（a）アイソフォームで繰り返されるユニットの数が変動するため不可能であり、粒子サイズに応じて過大評価または過小評価につながります。使用するアッセイや単位に関係なく、Lp（a）レベルは民族グループや病状によって異なり、測定値が新鮮なサンプルか凍結サンプルかによって異なり、公表されている目標レベルに一貫性がありません。幸いなことに、これらのすべては、アッセイと生成された測定値の標準化によって克服することができます。ガイドラインでは、WHO /国際臨床化学連合の二次参照マニュアルに対して較正されたアッセイを使用して、Lp（a）レベルを濃度（nmol / L）として報告することを推奨しています。

利用可能な研究に基づいて、ガイドラインでは、100 nmol / L以上（約50 mg / dL以上）のユニバーサルカットポイントを推奨しています。これは、米国の白人集団の80パーセントに相当します。ただし、このカットポイントの使用は、脂質コミュニティの多くの専門家の間で議論のトピックのままであり、これはおそらく標準化の欠如と疫学的差異に起因します。この論争は、2018 American Heart Association（ACC）/ American Heart Association（AHA）コレステロールガイドラインによって表されており、高リスクは≥125nmol/ L（または≥50mg/ dL）であることを示唆しています。カットオフは、リスク、民族性、および併存疾患に基づいて変化する可能性があることを認識し、追加の研究が完了するにつれてカットオフが変更される可能性があります。

どの患者がLp（a）を測定する必要がありますか？

WHOで標準化されたアッセイへのアクセスを想定すると、選択された患者は、共有の意思決定の議論の後にLp（a）テストの恩恵を受ける可能性があります完成されました。このガイドラインに基づいて、Lp（a）の測定は、早期ASCVDの個人歴または一親等の血縁者（特に低リスクと見なされる場合）および重度の高コレステロール血症（LDL-C≥190mg/）の患者に合理的である可能性があります。 dL）。これらの患者での検査は、以下に説明するように、治療のエスカレーションを引き起こす可能性があります。試験が合理的である可能性のある追加の適応症を表2に示します。特に、スタチンに対するLDL-Cの反応が予想よりも低い患者、または境界リスクのある患者（5％から7.5％以下の10年ASCVDリスク）を含みます。 ASCVDリスクの低減に特に関心があります。

表2：現在の証拠に基づいてLp（a）テストが合理的である可能性がある母集団。

JUPITER（予防におけるスタチンの使用の正当化：ロスバスタチンを評価する介入試験）のような研究は、Lp（a）を示していますすでにスタチンを服用している患者でリスクが上昇したままである場合、リスクの強力な予測因子です。ただし、孤立した、上昇したLp（a）の治療がより良い臨床転帰につながることを裏付ける利用可能なデータはありません。標的Lp（a）治療が利用可能になった場合、早期の予防措置が必要かどうかを判断するために、若い年齢でユニバーサルスクリーニングを開始することが合理的かもしれません。

興味深いことに、より急性の効果があるかもしれません。現在の証拠は、若者のLp（a）の上昇と虚血性脳卒中との関連を示しています。したがって、遺伝的に確認された、または臨床的に疑われる家族性高コレステロール血症（FH）、早期ASCVDを伴う一親等の家族歴、または虚血性脳卒中またはLpが上昇していることが判明した親/兄弟の若者のLp（a）を測定することは合理的かもしれません（a）。ただし、Lp（a）レベルは急性炎症以外の生涯を通じて安定していることを考えると、現時点ではLp（a）レベルの連続測定の役割はあまりありません。

どのように治療しますか上昇したLp（a）？

上昇したLp（a）とASCVDの間に観察された関連性にもかかわらず、Lp（a）の標的低下が臨床転帰を改善するかどうかを確認するランダム化比較試験はまだありません。 、現在利用可能な治療法のLp（a）低下効果が調査されました。

現在利用可能な予防療法のうち、限られた数だけがLp（a）の低下に効果的です。エボロクマブの極めて重要な試験（FOURIER –リスクが高い被験者におけるPCSK9阻害で研究されたさらなる心血管転帰）では、PCSK9阻害剤であるLp（a）が27％減少し、主要な心血管有害事象（MACE）の観察された減少が最大でした。ベースラインのLp（a）レベルが最も高いもの。同様に、アリロクマブ（ODYSSEY OUTCOMES –アリロクマブによる治療後の心血管転帰および急性冠症候群の評価）では、ベースラインLp（a）レベルが高い個人のMACE低下が増加しました。これらの結果は有望ですが、Lp（a）に対するPCSK9阻害剤の影響はかなり控えめであり、PCSK9阻害剤をLp（a）標的療法として推奨するには、追加の分析が必要です。

一部の患者にはアフェレーシスが考慮される場合があります。 Lp（a）レベルを下げるのに非常に効果的ですが、保険の適用範囲を取得するのが難しいかもしれない費用と面倒な手順です。それは最も難治性の患者のためだけに予約されており、証明された治療法で既知の危険因子を最適に制御した後に追求されるべきです。ドイツでは、アフェレーシスにより、LDL-Cレベルに関係なく、Lp（a）が上昇した再発性ASCVDイベントの患者でMACEが70％減少するようでした。

重要なことに、一般的に使用されている多くの予防戦略は効果がありません。最も注目すべきは、食事や運動を含むライフスタイルの変化がLp（a）を低下させないことです。スタチンに関する初期のデータは、Lp（a）の増加にさえつながる可能性があることを示唆するいくつかの研究との混合結果を示しました。しかし、より現代的な研究では、スタチン療法自体がLp（a）レベルに影響を与えることが示されています。重要なことですが、スタチンで高いLp（a）レベルを維持し続ける人は、LDL-Cが改善されたとしても、ASCVDリスクが高くなります。ホルモン補充療法はLp（a）を減少させますが、その使用は有害事象の過剰な増加によって制限されます。ナイアシンはLp（a）を23％減少させますが、AIM HIGH（血管イベントを防ぐためのナイアシンプラススタチン）およびHPS2 THRIVE（血管イベントの発生率を減らすためのHDLの治療）研究に基づくASCVDの結果を改善しませんでした。一部の人は許容しますが、ナイアシンは重大な副作用にも関連しています。さらに、その有効性は、最も恩恵を受ける可能性のある人に限定されています（アイソフォームサイズが小さく、ベースラインLpレベルが最も高い）。

入手可能なデータに基づいて、著者は中強度から高強度のスタチン療法を開始することを推奨しています。 Lp（a）≥100nmol/ Lで10年ASCVDリスクが7.5％から≤20％の40-75歳の成人。すでに一般的に行われているように、LDL-C≥70mg/ dL（非HDL-C≥100mg/ dL）および最大許容スタチンのLp（a）≥100nmol/ Lの高リスク患者はさらに検討する必要がありますLDL-Cを低下させる集中療法（エゼチミブおよびPCSK9阻害剤）。

現在、Lp（a）を選択的に標的とする新しい療法が研究されています。 apo（a）アンチセンスオリゴヌクレオチドであるAKCEA apo（a）-LRxの第2相試験では、Lp（a）が最大80％減少しました。フェーズ3の研究が計画されています。さらに、Lp（a）の骨形成促進活性に結合して不活化するoxPL抗体には、有望なinvitroデータがあります。これらの治療法は有望ですが、主流の治療法になる前に追加の研究が必要です。

結論

リポタンパク質（a）は、脂質学および予防心臓病学の分野における刺激的な新しいバイオマーカーです。 Lp（a）の上昇は、ASCVDに因果関係があり、特定の患者での検査は、予防措置の適切な強度を調整するのに役立つ可能性があります。ただし、利用可能なデータの標準化と不均一性が欠如しているため、最適なカットオフは依然として激しい議論の源となっています。臨床ケアの現在の焦点は、標的治療の選択肢が限られているため、Lp（a）が高い患者の従来の危険因子管理にあります。新規のLp（a）を標的とする治療法は活発に研究されており、成功した場合、それらは一次および二次予防の重要な要素になる可能性があります。

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