È stato riscontrato che diversi cambiamenti genetici aumentano il rischio di SJS / TEN in risposta a fattori scatenanti come farmaci. La maggior parte di questi cambiamenti si verifica in geni coinvolti nella normale funzione del sistema immunitario.
Le variazioni genetiche più fortemente associate a SJS / TEN si verificano nel gene HLA-B. Questo gene fa parte di una famiglia di geni denominata complesso dellantigene leucocitario umano (HLA) 
. Il complesso HLA aiuta il sistema immunitario a distinguere le proteine del corpo dalle proteine prodotte da invasori stranieri (come virus e batteri). Il gene HLA-B ha molte variazioni normali differenti, permettendo al sistema immunitario di ogni persona di reagire ampia gamma di proteine estranee. Alcune variazioni in questo gene si verificano molto più spesso nelle persone con SJS / TEN che in persone senza la condizione.
Gli studi suggeriscono che le variazioni del gene HLA-B associate a SJS / TEN causano una reazione anomala del sistema immunitario a determinati farmaci. In un processo non ben compreso, il farmaco induce le cellule immunitarie chiamate cellule T citotossiche e cellule natural killer (NK) a rilasciare una sostanza chiamata granulisina che distrugge le cellule della pelle e membrane mucose. La morte di queste cellule causa la formazione di vesciche e la desquamazione che è caratteristica di SJS / TEN.
Anche le variazioni in molti altri geni HLA e non-HLA sono state studiate come potenziali fattori di rischio per SJS / TEN. Tuttavia, la maggior parte delle persone con variazioni genetiche che aumentano il rischio di SJS / TEN non sviluppano mai la malattia, anche se sono esposte a farmaci che possono scatenarla. I ricercatori ritengono che fattori genetici e non genetici aggiuntivi, molti dei quali sono sconosciuti, probabilmente giocano un ruolo nel fatto che un particolare individuo sviluppi SJS / TEN.
I farmaci più frequentemente associati a SJS / TEN includono diversi farmaci che sono usato per trattare le convulsioni (in particolare carbamazepina, lamotrigina e fenitoina); allopurinolo, che viene usato per trattare i calcoli renali e una forma di artrite chiamata gotta; una classe di farmaci antibiotici chiamati sulfonamidi; nevirapina, che viene usata per trattare linfezione da HIV; e un tipo di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) chiamati oxicam. Altri fattori possono anche innescare SJS / TEN. In particolare, queste reazioni cutanee si sono verificate in persone con una forma insolita di polmonite causata da infezione da Mycoplasma pneumoniae e in persone con infezioni virali, incluso il citomegalovirus. I ricercatori sospettano che una combinazione di infezioni e farmaci possa contribuire alla malattia in alcuni individui. In molti casi, non viene mai scoperto alcun trigger definitivo per SJS / TEN di un individuo.