Molte delle caratteristiche della sindrome di Angelman derivano dalla perdita di funzione di un gene chiamato UBE3A. Le persone normalmente ereditano una copia del gene UBE3A da ciascun genitore. Entrambe le copie di questo gene sono attivate (attive) in molti tessuti del corpo. In alcune aree del cervello, tuttavia, è attiva solo la copia ereditata dalla madre di una persona (la copia materna). Questa attivazione genica specifica del genitore è causata da un fenomeno chiamato imprinting genomico. Se la copia materna del gene UBE3A viene persa a causa di un cambiamento cromosomico o di una mutazione del gene, una persona non avrà copie attive del gene in alcune parti del cervello.
Diversi meccanismi genetici differenti 
può disattivare o eliminare la copia materna del gene UBE3A. La maggior parte dei casi di sindrome di Angelman (circa il 70%) si verifica quando un segmento del cromosoma materno 15 contenente questo gene viene eliminato . In altri casi (circa l11%), la sindrome di Angelman è causata da una mutazione nella copia materna del gene UBE3A.
In una piccola percentuale di casi, la sindrome di Angelman si verifica quando una persona eredita due copie del cromosoma 15 dal padre (copie paterne) invece di una copia da ciascun genitore. Questo fenomeno è chiamato disomia uniparentale paterna . Raramente, la sindrome di Angelman può anche essere causata da un riarrangiamento cromosomico chiamato traslocazione, o da una mutazione o altro difetto nella regione del DNA che controlla lattivazione del gene UBE3A. Questi cambiamenti genetici possono disattivare (inattivare) in modo anomalo UBE3A o altri geni sulla copia materna del cromosoma 15.
Le cause della sindrome di Angelman sono sconosciute nel 10-15% degli individui affetti. I cambiamenti che coinvolgono altri geni o cromosomi possono essere responsabili del disturbo in questi casi.
In alcune persone che hanno la sindrome di Angelman, la perdita di un gene chiamato OCA2 è associata a capelli chiari e pelle chiara . Il gene OCA2 si trova sul segmento del cromosoma 15 che viene spesso eliminato nelle persone con questo disturbo. Tuttavia, la perdita del gene OCA2 non causa gli altri segni e sintomi della sindrome di Angelman. La proteina prodotta da questo gene aiuta a determinare la colorazione (pigmentazione) di pelle, capelli e occhi.