COMMENTO
Di tutti gli eventi avversi associati alla lamotrigina (LTG), senza dubbio, leruzione cutanea è stata quella che ha causato la maggiore preoccupazione. Infatti, prima del suo rilascio negli Stati Uniti nel 1994, gli studi LTG erano complicati da gravi eruzioni cutanee, che si presentavano come sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica o sindrome da ipersensibilità grave che coinvolgeva una disfunzione multiorgano. Le gravi eruzioni cutanee hanno portato allinclusione di una scatola nera di avvertimento nelle informazioni sulla prescrizione. Lincidenza di eruzioni cutanee associate a LTG è stata inizialmente stimata intorno allo 0,8% nei pazienti pediatrici (di età pari o inferiore a 16 anni) e allo 0,3% negli adulti, quando utilizzato come terapia aggiuntiva per pazienti con epilessia. Lincidenza relativamente alta di eruzioni cutanee gravi è stata attribuita a una dose iniziale elevata e a una rapida titolazione, che hanno spinto il produttore, nel 1993, a raccomandare una dose iniziale più bassa e programmi di titolazione più lenti. Pertanto, la dose iniziale di LTG è stata ridotta da 50 mg / giorno a 12,5 mg / giorno, se usata come terapia aggiuntiva con acido valproico, e da 100 mg / giorno a 50 mg / giorno, se aggiunta a un regime di induzione enzimatica. farmaci antiepilettici (DAE) (1).
La somministrazione di LTG come terapia aggiuntiva allacido valproico è stata identificata come uno dei fattori di rischio per leruzione cutanea (1). Non è il risultato di uninterazione farmacodinamica, ma piuttosto di uninterazione farmacocinetica tra i due farmaci antiepilettici. Lacido valproico (VPA) inibisce la clearance di LTG e, quindi, la co-somministrazione determina concentrazioni sieriche di LTG più elevate (2). Il mancato aggiustamento della dose di LTG alla diminuzione del tasso metabolico, che è inferiore di circa il 50% (2), aumenta il rischio di eruzione cutanea. Questa scoperta è ulteriormente supportata da uno studio che dimostra che laggiunta di VPA a un regime LTG stabilito non produce un rischio maggiore di eruzioni cutanee (3).
Una diminuzione dellincidenza di eruzioni cutanee gravi correlate a LTG da allora limplementazione dei nuovi paradigmi di dosaggio nel 1993 ha confermato il ruolo patogeno delle alte dosi iniziali di LTG e dei programmi di titolazione rapida nel loro verificarsi. Ad esempio, una revisione dei dati annuali raccolti in un registro tedesco basato sulla popolazione dei disturbi cutanei gravi prima e dopo limplementazione dei regimi di dosaggio ha rivelato 5 casi di sindrome di Stevens-Johnson correlata a LTG da 4.450 esposizioni nel 1993, mentre nel 1994, questo numero è sceso a 2 su 7.610 esposizioni e nel 1999 a 3 su 17.648 esposizioni (1,4). Inoltre, negli studi clinici sui disturbi bipolari e altri disturbi dellumore che hanno seguito i nuovi regimi di dosaggio, il tasso di eruzione cutanea grave è stato dello 0,08% negli adulti trattati con la monoterapia LTG e dello 0,13% quando utilizzato come terapia aggiuntiva, ben al di sotto dei tassi precedenti.
I dati dello stesso registro tedesco, raccolti tra il 1998 e il 2001, hanno dimostrato che quando viene utilizzato il nuovo regime di dosaggio di LTG, il rischio di grave eruzione cutanea diventa paragonabile a quello di altri farmaci antiepilettici. Allo stesso modo, in uno studio pubblicato nellaprile 2005, Mockenhaupt et al. (4) hanno confrontato il rischio di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica tra cinque farmaci antiepilettici appena prescritti: carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, VPA e LTG. I ricercatori hanno scoperto che il rischio di ospedalizzazione correlato a queste gravi eruzioni cutanee era paragonabile tra carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e LTG ma inferiore per VPA.
Più o meno nello stesso periodo della pubblicazione del Mockenhaupt et al. studio, un gruppo di ricercatori in Danimarca ha riportato i risultati di uno studio retrospettivo, qui esaminato, in cui 16 (84%) dei 19 pazienti sono stati “nuovamente sfidati” con LTG, dopo aver sperimentato uneruzione cutanea correlata a LTG. Sfortunatamente, il danese lo studio non è riuscito a raccontare lintera storia! In primo luogo, gli autori hanno trascurato di fornire alcun dato sulla gravità delleruzione cutanea dei pazienti che erano e non sono stati nuovamente sfidati o di offrire spiegazioni per i criteri utilizzati dai medici per sfidare nuovamente i pazienti. Solo 19 su 40 i pazienti con uneruzione cutanea chiaramente associata alla somministrazione di LTG sono stati nuovamente sottoposti a trattamento. Questo studio avrebbe prodotto informazioni clinicamente più significative se gli autori avessero indicato differenze rispetto alla gravità delleruzione cutanea tra i 19 pazienti che sono stati nuovamente sottoposti a trattamento e i 21 pazienti che non lo erano . Tali dettagli, a loro volta, avrebbero consentito di stabilire criteri e strategie risolute per riprendersi con LTG dopo uneruzione cutanea.
Questo studio non è stato affatto s, il primo a segnalare un rechallenge riuscito con LTG, poiché in precedenza erano stati pubblicati diversi casi individuali e piccole serie di casi, la maggior parte dei quali includeva pazienti con eruzione cutanea non grave. Ad oggi, nessun dato affidabile suggerisce che sia sicuro sfidare nuovamente i pazienti con LTG che hanno avuto gravi eruzioni cutanee e, date le ovvie preoccupazioni etiche, è improbabile che tali dati possano mai essere disponibili. Pertanto, la ripresa del trattamento con LTG (o altri farmaci antiepilettici, per quella materia) dovrebbe essere limitata ai pazienti con eruzioni cutanee non gravi.
Questi dati cambieranno le preoccupazioni dei medici riguardo alle eruzioni cutanee correlate a LTG per tutti questi anni? Le informazioni possono rassicurare alcuni dei medici che erano riluttanti a prescrivere questo DAE in qualsiasi circostanza. Più importante, tuttavia, è il fatto che i dati collocano il rischio di eruzione cutanea correlata a LTG in una prospettiva più realistica: se si segue il nuovo paradigma di dosaggio, LTG ha un rischio paragonabile a quello di altri farmaci antiepilettici prescritti di frequente che sono noti per causare una grave eruzione cutanea e per la quale i medici devono continuare ad osservare le precauzioni pratiche standard. In caso di eruzione cutanea non grave, si può potenzialmente prendere in considerazione una nuova sfida con LTG.