Diverse malattie hanno mutazioni frameshift come almeno una parte della causa. Conoscere le mutazioni prevalenti può anche aiutare nella diagnosi della malattia. Attualmente ci sono tentativi di utilizzare le mutazioni frameshift in modo benefico nel trattamento delle malattie, cambiando il frame di lettura degli amminoacidi.
Frequenza delle mutazioni sul gene BRCA1 sul cromosoma 17
Frequenza di mutazioni sul gene BRCA2 sul cromosoma 13
CancerEdit
Le mutazioni framehift sono note per essere un fattore nel cancro del colon-retto e in altri tumori con instabilità dei microsatelliti. Come affermato in precedenza, le mutazioni frameshift hanno maggiori probabilità di verificarsi in una regione di sequenza ripetuta. Quando la riparazione del disadattamento del DNA non risolve laggiunta o la cancellazione di basi, è più probabile che queste mutazioni siano patogene. Ciò può essere in parte dovuto al fatto che al tumore non viene detto di smettere di crescere. Esperimenti su lieviti e batteri aiutano a mostrare le caratteristiche dei microsatelliti che possono contribuire alla riparazione del disadattamento del DNA difettoso. Questi includono la lunghezza del microsatellite, la composizione del materiale genetico e la purezza delle ripetizioni. Sulla base dei risultati sperimentali, i microsatelliti più lunghi hanno un tasso più elevato di mutazioni frameshift. Il DNA fiancheggiante può anche contribuire alle mutazioni frameshift. Nel cancro alla prostata una mutazione frameshift modifica il frame di lettura aperto (ORF) e previene lapoptosi. Ciò porta a una crescita non regolamentata del tumore. Sebbene vi siano fattori ambientali che contribuiscono alla progressione del cancro alla prostata, esiste anche una componente genetica. Durante il test delle regioni codificanti per identificare le mutazioni, sono state scoperte 116 varianti genetiche, comprese 61 mutazioni frameshift. Ci sono oltre 500 mutazioni sul cromosoma 17 che sembrano avere un ruolo nello sviluppo del cancro al seno e alle ovaie nel gene BRCA1, molte delle quali sono frameshift.
Morbo di CrohnModifica
La malattia di Crohn ha unassociazione con il gene NOD2. La mutazione è linserimento di una citosina in posizione 3020. Ciò porta a un codone di arresto prematuro, accorciando la proteina che dovrebbe essere trascritta. Quando la proteina è in grado di formarsi normalmente, risponde ai liposaccaridi batterici, dove la mutazione 3020insC impedisce alla proteina di essere reattiva.
Fibrosi cisticaEdit
La fibrosi cistica (CF) è una malattia basato su mutazioni nel gene CFTR (CF Transmembrane Conductance Regulator). Sono state identificate oltre 1500 mutazioni, ma non tutte causano la malattia. La maggior parte dei casi di fibrosi cistica è il risultato della mutazione ∆F508, che elimina lintero amminoacido. Due mutazioni frameshift sono di interesse per la diagnosi di CF, CF1213delT e CF1154-insTC. Entrambe queste mutazioni si verificano comunemente in tandem con almeno unaltra mutazione. Entrambi portano a una piccola diminuzione della funzione dei polmoni e si verificano in circa l1% dei pazienti testati. Queste mutazioni sono state identificate tramite sequenziamento di Sanger.
HIVEdit
CCR5 è uno dei cofattori di ingresso cellulare associati allHIV più frequentemente coinvolto con ceppi non induttori di sincizio, è più evidente nei pazienti affetti da HIV rispetto ai pazienti con AIDS. Una delezione di 32 coppie di basi in CCR5 è stata identificata come una mutazione che nega la probabilità di uninfezione da HIV. Questa regione sul frame di lettura aperto ORF contiene una mutazione frameshift che porta a un codone di arresto prematuro. Ciò porta alla perdita della funzione del recettore dellHIV in vitro. CCR5-1 è considerato il tipo selvatico e CCR5-2 è considerato lallele mutante. Quelli con una mutazione eterozigote per il CCR5 erano meno suscettibili allo sviluppo dellHIV. In uno studio, nonostante lelevata esposizione al virus HIV, non cera nessuno omozigote per la mutazione CCR5 risultato positivo allHIV.
Malattia di Tay-Sachs Modifica
La malattia di Tay-Sachs è una malattia mortale che colpisce il sistema nervoso centrale. Si trova più frequentemente nei neonati e nei bambini piccoli. La progressione della malattia inizia nellutero ma i sintomi non compaiono fino a circa 6 mesi di età. Non esiste una cura per la malattia. È noto che le mutazioni nel gene β-esosaminidasi A (Hex A) influenzano linsorgenza di Tay-Sachs, con 78 mutazioni di diverso tipo descritte, 67 delle quali sono note per causare malattie. La maggior parte delle mutazioni osservate (65/78) sono sostituzioni di base singola o SNP, 11 delezioni, 1 grande e 10 piccole e 2 inserzioni. 8 delle mutazioni osservate sono frameshift, 6 delezioni e 2 inserzioni. Un inserimento di 4 paia di basi nellesone 11 è stato osservato nell80% della presenza della malattia di Tay-Sachs nella popolazione ebrea ashkenazita. Le mutazioni frameshift portano a un codone di arresto precoce che è noto per svolgere un ruolo nella malattia nei neonati.La malattia a insorgenza ritardata sembra essere causata da 4 diverse mutazioni, una delle quali è una delezione di 3 coppie di basi.
Sindrome di Smith-MagenisModifica
La sindrome di Smith-Magenis (SMS) è una sindrome complessa che coinvolge disabilità intellettive, disturbi del sonno, problemi comportamentali e una varietà di anomalie cranio-facciali, scheletriche e viscerali. La maggior parte dei casi di SMS ospita una delezione comune di ~ 3,5 Mb che comprende il gene indotto dallacido retinoico-1 (RAI1). Altri casi illustrano la variabilità nel fenotipo SMS non precedentemente mostrato per la mutazione RAI1, tra cui perdita delludito, assenza di comportamenti auto-abusivi e lievi ritardi globali. Il sequenziamento di RAI1 ha rivelato la mutazione di un tratto eptamericC (CCCCCCC) nellesone 3 con conseguente mutazioni frameshift. Delle sette mutazioni frameshift riportate che si verificano in poli C-tratti in RAI1, quattro casi (~ 57%) si verificano in questo tratto C eptamericano. I risultati indicano che questo tratto C eptamericano è un inserzione / delezione preferenziale di hotspot di ricombinazione (SNindels) e quindi un obiettivo primario per lanalisi in pazienti sospettati di mutazioni in RAI1.
Cardiomiopatia ipertroficaModifica
La cardiomiopatia ipertrofica è la causa più comune di morte improvvisa nei giovani, inclusi gli atleti allenati, ed è causata da mutazioni nei geni che codificano per le proteine del sarcomero cardiaco. Le mutazioni nel gene della troponina C (TNNC1) sono una rara causa genetica di cardiomiopatia ipertrofica. Uno studio recente ha indicato che una mutazione frameshift (c.363dupG o p.Gln122AlafsX30) nella troponina C era la causa della cardiomiopatia ipertrofica (e morte cardiaca improvvisa) in un maschio di 19 anni.
CuresEdit
Trovare una cura per le malattie causate dalle mutazioni frameshift è raro. La ricerca in questo è in corso. Un esempio è unimmunodeficienza primaria (PID), una condizione ereditaria che può portare a un aumento delle infezioni. Esistono 120 geni e 150 mutazioni che svolgono un ruolo nelle immunodeficienze primarie. Il trattamento standard è attualmente la terapia genica, ma questo è un trattamento altamente rischioso e può spesso portare ad altre malattie, come la leucemia. Le procedure di terapia genica includono la modifica della proteina di fusione nucleasi fringer zinco, scindendo entrambe le estremità della mutazione, che a sua volta la rimuove dalla sequenza. Il salto dellesone mediato da antisenso-oligonucleotidi è unaltra possibilità per la distrofia muscolare di Duchenne. Questo processo consente il passaggio della mutazione in modo che il resto della sequenza rimanga nel frame e la funzione della proteina rimanga intatta. Questo, tuttavia, non cura la malattia, tratta solo i sintomi ed è pratico solo nelle proteine strutturali o in altri geni ripetitivi. Una terza forma di riparazione è il mosaicismo revertente, che si verifica naturalmente creando una mutazione inversa o una mutazione in un secondo sito che corregge il frame di lettura. Questa reversione può avvenire per ricombinazione intragenica, conversione del gene mitotico, slittamento del DNA del secondo sito o reversione sito-specifica. Ciò è possibile in diverse malattie, come limmunodeficienza combinata grave legata allX (SCID), la sindrome di Wiskott-Aldrich e la sindrome di Bloom. Non esistono farmaci o altri metodi farmacogenomici che aiutano con le Immunodeficienze Primitive.
Un brevetto europeo (EP1369126A1) nel 2003 di Bork registra un metodo utilizzato per la prevenzione dei tumori e per il trattamento curativo di tumori e precancerosi come il DNA -tumori sporadici con deficit di riparazione del disadattamento (MMR) e tumori associati a HNPCC. Lidea è di utilizzare limmunoterapia con miscele combinatorie di peptidi derivati da mutazioni frameshift specifici del tumore per suscitare una risposta delle cellule T citotossiche specificamente diretta contro le cellule tumorali.