Il 15 agosto 1958, meno di due mesi dopo, si sposarono nella Tabernacle Baptist Church nella città natale di Buddy, Lubbock, in Texas. Si stabilirono a Lubbock finché Buddy non si ruppe. insieme alla sua band, The Crickets, e si trasferirono a New York. Santiago-Holly fece un tour (ottobre 1958) con suo marito e si occupò di attività promozionali. Buddy Holly formò anche la casa editrice Maria Music con la quale “Stay Close To Me “è stato archiviato. Holly ha prodotto la versione di Lou Giordano della canzone che è stata pubblicata su Brunswick 55115 il 27 gennaio 1959.
Nelle prime ore del mattino del 3 febbraio 1959, Buddy Holly era in tour quando lui, insieme a Ritchie Valens e The Big Bopper, morì in un incidente aereo. Holly e Santiago erano sposati da soli sei mesi al momento della sua morte. Ha saputo della sua morte dai servizi televisivi. Una vedova dopo solo sei mesi di matrimonio, ha subito un aborto spontaneo poco dopo, secondo quanto riferito a causa di un trauma psicologico. Buddy è stato sepolto a Lubbock.
Santiago-Holly non ha partecipato al funerale e non ha mai visitato il luogo della tomba. Ha detto allAvalanche-Journal: “In un certo senso, incolpo me stessa. Non mi sentivo bene quando se nè andato. Ero incinta di due settimane e volevo che Buddy rimanesse con me, ma aveva programmato quel tour. Era il lunica volta che non ero con lui. E incolpo me stesso perché so che, se solo fossi andato con me, Buddy non sarebbe mai salito su quellaereo. “
In seguito allaborto subito da Santiago-Holly e alle circostanze in cui è stata informata di della sua morte, una politica è stata successivamente adottata dalle autorità per non rivelare i nomi delle vittime fino a quando le loro famiglie non fossero state informate.