FARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo dazione
Il prodotto IMDUR è una formulazione orale a rilascio prolungato di ISMN, il principale metabolita attivo dellisosorbide dinitrato; la maggior parte dellattività clinica del dinitrato è attribuibile al mononitrato.
La principale azione farmacologica dellISMN e di tutti i nitrati organici in generale è il rilassamento della muscolatura liscia vascolare, producendo dilatazione delle arterie e delle vene periferiche, specialmente queste ultime La dilatazione delle vene favorisce il ristagno periferico del sangue, diminuisce il ritorno venoso al cuore, riducendo così la pressione telediastolica ventricolare sinistra e la pressione del cuneo capillare polmonare (precarico). Il rilassamento arteriolare riduce la resistenza vascolare sistemica, la pressione arteriosa sistolica e la pressione arteriosa media (postcarico). Si verifica anche la dilatazione delle arterie coronarie. Limportanza relativa della riduzione del precarico, della riduzione del postcarico e della dilatazione coronarica rimane indefinita.
Farmacodinamica
I regimi di dosaggio per la maggior parte dei farmaci utilizzati cronicamente sono progettati per fornire concentrazioni plasmatiche che sono continuamente maggiori di una minima efficacia concentrazione. Questa strategia è inappropriata per i nitrati organici. Diversi studi clinici ben controllati hanno utilizzato test da sforzo per valutare lefficacia antianginosa dei nitrati somministrati continuamente. Nella grande maggioranza di questi studi, gli agenti attivi erano indistinguibili dal placebo dopo 24 ore (o meno) di terapia continua. I tentativi di superare la tolleranza aumentando la dose, anche a dosi di gran lunga superiori a quelle utilizzate in modo acuto, hanno costantemente fallito. Solo dopo che i nitrati sono stati assenti dallorganismo per diverse ore è stata ripristinata la loro efficacia antianginosa. Le compresse IMDUR, durante luso a lungo termine per 42 giorni alla dose di 120 mg una volta al giorno, hanno continuato a migliorare le prestazioni fisiche a 4 ore ea 12 ore dopo la somministrazione, ma i suoi effetti (sebbene migliori del placebo) sono inferiori o al massimo uguali agli effetti di la prima dose di 60 mg.
Farmacocinetica e metabolismo
Dopo somministrazione orale di ISMN come soluzione o compresse a rilascio immediato, le concentrazioni plasmatiche massime di ISMN vengono raggiunte in 30-60 minuti, con una biodisponibilità assoluta di circa il 100%. Dopo somministrazione endovenosa, ISMN viene distribuito nellacqua corporea totale in circa 9 minuti con un volume di distribuzione di circa 0,6-0,7 L / kg. Lisosorbide mononitrato è legato per circa il 5% alle proteine plasmatiche umane e si distribuisce nelle cellule del sangue e nella saliva. Lisosorbide mononitrato è metabolizzato principalmente dal fegato, ma a differenza dellisosorbide dinitrato orale, non è soggetto al metabolismo di primo passaggio. Lisosorbide mononitrato viene eliminato mediante denitrazione a isosorbide e glucuronidazione come mononitrato, con il 96% della dose somministrata escreta nelle urine entro 5 giorni e solo l1% circa eliminata nelle feci. Sono stati rilevati almeno sei diversi composti nellurina, con circa il 2% della dose escreta come farmaco immodificato e almeno cinque metaboliti. I metaboliti non sono farmacologicamente attivi. La clearance renale rappresenta solo il 4% circa della clearance corporea totale. Lemivita media di eliminazione plasmatica di ISMN è di circa 5 ore.
La disponibilità di ISMN in pazienti con vari gradi di insufficienza renale, cirrosi epatica o disfunzione cardiaca è stata valutata e trovata simile a quella osservata in soggetti sani. Lemivita di eliminazione dellISMN non è stata prolungata e non vi è stato accumulo di farmaco in pazienti con insufficienza renale cronica dopo somministrazioni orali multiple.
La farmacocinetica e / o la biodisponibilità di IMDUR compresse sono state studiate sia in volontari normali che in pazienti in seguito a somministrazione di dosi singole e multiple. I dati di questi studi suggeriscono che la farmacocinetica dellISMN somministrato come compresse IMDUR è simile tra volontari sani e pazienti con angina pectoris. Negli studi a dose singola e multipla, la farmacocinetica dellISMN era proporzionale alla dose tra 30 mg e 240 mg.
In uno studio a dose multipla, leffetto delletà sul profilo farmacocinetico di IMDUR 60 mg e 120 mg (2 × 60 mg) è stato valutato in soggetti di età ≥45 anni. I risultati di quello studio indicano che non ci sono differenze significative in nessuna delle variabili farmacocinetiche dellISMN tra gli anziani (≥65 anni) e gli individui più giovani (45-64 anni) per la dose di 60 mg di IMDUR. La somministrazione di IMDUR compresse da 120 mg (2 compresse da 60 mg ogni 24 ore per 7 giorni) ha prodotto un aumento proporzionale alla dose di Cmax e AUC, senza variazioni di Tmax o dellemivita terminale. Il gruppo più anziano (65-74 anni) ha mostrato una clearance orale apparente (Cl / F) inferiore del 30% a seguito della dose più alta, ovvero 120 mg, rispetto al gruppo più giovane (45-64 anni); Cl / F non era differente tra i due gruppi dopo il regime da 60 mg.Mentre Cl / F era indipendente dalla dose nel gruppo più giovane, il gruppo più anziano ha mostrato Cl / F leggermente inferiore dopo il regime da 120 mg rispetto al regime da 60 mg. Le differenze tra i due gruppi di età, tuttavia, non erano statisticamente significative. Nello stesso studio, le donne hanno mostrato una leggera riduzione (15%) della clearance allaumento della dose. Le femmine hanno mostrato AUC e Cmax più elevate rispetto ai maschi, ma queste differenze sono state spiegate dalle differenze di peso corporeo tra i due gruppi. Quando i dati sono stati analizzati utilizzando letà come variabile, i risultati hanno indicato che non cerano differenze significative in nessuna delle variabili farmacocinetiche dellISMN tra individui anziani (≥65 anni) e giovani (45-64 anni). I risultati di questo studio, tuttavia, devono essere visualizzati con cautela a causa del numero limitato di soggetti in ciascun sottogruppo di età e di conseguenza della mancanza di un potere statistico sufficiente.
La tabella seguente riassume i parametri farmacocinetici chiave dellISMN dopo e somministrazione multipla di ISMN come soluzione orale o compresse IMDUR:
Effetti del cibo
Linfluenza del cibo sulla biodisponibilità di ISMN dopo la somministrazione di una dose singola di IMDURTablets 60 mg è stata valutata in tre diversi studi riguardanti una colazione “leggera” o una colazione ad alto contenuto calorico e ricco di grassi. I risultati di questi studi indicano che lassunzione concomitante di cibo può diminuire la velocità (aumento del Tmax) ma non lentità (AUC) dellassorbimento di ISMN.
Studi clinici
Studi controllati con compresse IMDUR hanno dimostrato attività antianginosa a seguito di somministrazione acuta e cronica. La somministrazione di compresse IMDUR una volta al giorno, assunta al mattino presto al sorgere, ha fornito almeno 12 ore di attività antianginosa.
In uno studio parallelo controllato con placebo, 30, 60, 120 e 240 mg di compresse IMDUR sono stati somministrati una volta al giorno per un massimo di 6 settimane. Prima della randomizzazione, tutti i pazienti hanno completato una fase di placebo in singolo cieco da 1 a 3 settimane per dimostrare la reattività ai nitrati e la riproducibilità totale del tempo del tapis roulant. I test di tolleranza allesercizio utilizzando il protocollo di Bruce sono stati condotti prima e 4 e 12 ore dopo la dose del mattino. giorni 1, 7, 14, 28 e 42 del periodo in doppio cieco. Le compresse IMDUR da 30 e 60 mg (solo dosi valutate in modo acuto) hanno dimostrato un aumento significativo dal basale del timer totale del tapis roulant rispetto al placebo a 4 e 12 ore dalla somministrazione della prima dose. Al giorno 42, la dose da 120 e 240 mg di IMDUR compresse ha dimostrato un aumento significativo del tempo totale di tapis roulant a 4 e 12 ore dopo la somministrazione, ma entro il giorno 42, le dosi da 30 e 60 mg non erano più differenziabili dal placebo. non è stato osservato in nessun gruppo di trattamento IMDUR.
Dati aggregati di altri due studi, confrontando le compresse IMDUR 60 mg una volta al giorno, ISDN 30 mg QID e placebo QID in pazienti con angina cronica stabile utilizzando un il disegno cieco, crossover a tre vie ha rilevato aumenti statisticamente significativi dei tempi di tolleranza allesercizio per IMDURTablets rispetto al placebo alle ore 4, 8 e 12 e allISDN allora 4. Gli aumenti della tolleranza allesercizio al giorno 14, sebbene statisticamente significativi rispetto al placebo, sono stati circa la metà di quella vista il primo giorno della prova.