Terapia genica
Dopo molti anni di studi di successo su animali affetti da RP, un nuovo entusiasmante sviluppo nel campo della ricerca RP è il risultato di tre cliniche umane indipendenti prove di terapia genica per LCA causata da mutazioni del gene RPE65. I partecipanti a questi studi sono stati trattati con una o più iniezioni sotto la retina di particelle virali appositamente ingegnerizzate contenenti copie normali del gene RPE65 per il rilascio alle cellule malate dei pazienti affetti. Tutti e tre questi studi fondamentali, utilizzando diversi mezzi di valutazione della funzione visiva, hanno dimostrato una visione migliorata praticamente in tutti i pazienti. Questi studi molto incoraggianti aprono la possibilità che la correzione del difetto genetico sottostante allinterno della retina tramite la terapia genica possa essere utilizzata per trattare la maggior parte, se non tutte, le forme di RP e disturbi correlati. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per verificare questa possibilità e per identificare la “finestra terapeutica” appropriata entro la quale lefficacia della terapia genica può essere raggiunta e massimizzata. Inoltre, vi sono prove che, nonostante i miglioramenti sperimentati dai pazienti dopo aver ricevuto trattamenti di terapia genica, la progressione della malattia nelle aree trattate può ancora verificarsi nel tempo. Pertanto, rimangono in corso ulteriori perfezionamenti degli approcci di terapia genica, incluso laumento dei livelli di espressione genica nelle cellule bersaglio.
Studi molto recenti e incoraggianti La terapia genica in un modello canino naturale di RP legato allX legato a mutazioni nel gene RPGR ha gettato le basi per gli studi di terapia genica umana anche di questa forma di RP e questo studio nel Regno Unito sta attualmente reclutando partecipanti (Identificatore ClinicalTrials.gov: NCT03116113 Altri studi di terapia genica di fase I / II sulluomo sono attualmente in corso in tutto il mondo per la coroideremia. Negli Stati Uniti ci sono più siti (ClinicalT Identificatori rials.gov: NCT02341807 e NCT02553135), in Germania (identificatore ClinicalTrials.gov: NCT02553135) e nel Regno Unito (identificatore ClinicalTrials.gov: NCT01461213). Sono attualmente in corso ulteriori studi sulla terapia genica o sulla distrofia maculare di Stargardt recessiva legata allABCA4 (identificatore ClinicalTrials.gov: NCT01367444), sulla retinoschisi legata allX (identificatore ClinicalTrials.gov: NCT02317887) e sulla sindrome di Usher tipo IB legata a mutazioni nel gene MYO7A ( Identificatore ClinicalTrials.gov: NCT01505062). Altri studi simili per altre condizioni sono attesi nei prossimi anni.
La terapia genica è possibile solo nei pazienti la cui causa genetica della malattia è stata scoperta; Inoltre, la terapia genica per tipi di RP diversi da uno recessivo come LCA deve ancora essere provata negli esseri umani. Al momento, questo trattamento non è possibile per tutti i pazienti con RP, e per alcuni potrebbe diventare possibile solo tra alcuni anni da oggi. Pertanto, altre strategie di trattamento rimangono importanti da utilizzare e perseguire.
Le strategie di trattamento che possono essere utilizzate come alternativa o in aggiunta alla terapia genica possono essere geni-specifiche o indipendenti dal gene.
Terapie gene-specifiche
Come per la terapia genica, per beneficiare di questi trattamenti, i pazienti devono conoscere la causa genetica specifica della loro malattia individuale. I test diagnostici genetici molecolari sono ora disponibili per la maggior parte se non tutti i geni. Pertanto, quando possibile, il test sotto la guida di un genetista oftalmico esperto è fortemente raccomandato per tutti i pazienti, poiché ciò non solo può fornire una maggiore accuratezza diagnostica, ma anche aprire la porta a una varietà di opzioni di trattamento emergenti e imminenti.
Oltre alla terapia genica stessa, i trattamenti che rientrano in questa categoria sono diretti a gruppi di pazienti geneticamente definiti che hanno maggiori probabilità di rispondere a un determinato trattamento a seconda di determinate caratteristiche genetiche. Esempi di ciò includono:
a) Pazienti che condividono un certo tipo di mutazione: ad esempio, mutazioni senza senso che portano al troncamento della proteina prodotta dal gene in questione possono essere in teoria superate da alcuni farmaci. Questo tipo di farmaco è attualmente in fase di studio in una malattia polmonare nota come fibrosi cistica. I disturbi retinici in cui le mutazioni senza senso sono particolarmente comuni includono la coroideremia e, in misura minore, alcune forme di RP legato allX, ma sono state riportate mutazioni senza senso per quasi tutte le forme di RP e disturbi correlati. Pertanto, se tali trattamenti dovessero essere dimostrati sicuri ed efficaci, esiste la possibilità che i pazienti con qualsiasi forma di RP possano beneficiare di tali farmaci se la loro malattia è causata da questa categoria di mutazioni.
b) Pazienti con mutazioni in geni differenti ma che producono lo stesso effetto molecolare netto: ad esempio, le mutazioni che provocano un misfolding complessivo della proteina codificata potrebbero essere parzialmente superate da molecole che esercitano un effetto chaperone. Uno di questi farmaci di questo tipo può essere lacido valproico (VPA), un farmaco noto da tempo come farmaco efficace per i disturbi convulsivi.Uno studio sulle molecole mal ripiegate di rodopsina, che è una causa comune di RP dominante, ha dimostrato che VPA è in grado di migliorare il ripiegamento delle molecole mutate responsabili della RP dominante. Ciò suggerisce che i pazienti con mutazioni genetiche che influenzano il ripiegamento della proteina codificata possono trarre vantaggio dal VPA e, poiché il ripiegamento errato è un problema comune nella RP dominante e prove aneddotiche, in aperto suggeriscono che VPA potrebbe essere in grado di migliorare le dimensioni del campo visivo nella RP dominante , è stato completato uno studio di fase II di VPA su pazienti con RP dominante (identificatore ClinicalTrials.gov: NCT01233609) e i risultati dello studio sono in attesa. La dose esatta di VPA che può essere efficace in RP, se presente, non è attualmente nota e VPA può avere gravi effetti collaterali, specialmente nelle donne in gravidanza. Pertanto, i pazienti con RP sono vivamente avvertiti di attendere lesito di questo studio multicentrico in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo prima di richiedere ai medici prescrizioni di VPA per qualsiasi dosaggio.
c) Pazienti che condividono mutazioni nel stesso gene che porta allo stesso difetto a valle che causa la malattia: ad esempio, malattie in cui una certa molecola di carotenoide indispensabile per la vista non può essere riciclata a causa di un difetto dellenzima necessario per completare il processo di riciclaggio potrebbe essere superata trattando i pazienti con un sintetico versione del carotenoide necessario che bypassa il difetto enzimatico. Uno di questi esempi è (una sperimentazione in corso su) un derivato sintetico della vitamina A, chiamato composto QLT091001. Lenzima prodotto dal gene LRAT è necessario per il riciclaggio di molecole di vitamina A di forma speciale di cui i bastoncelli nella retina hanno bisogno per la visione notturna. Quando questo processo di riciclaggio viene interrotto a causa di mutazioni nel gene LRAT, i pazienti hanno problemi di visione notturna e sviluppano una forma di RP recessivo. È stato segnalato che la somministrazione orale di QLT091001 su base sperimentale in aperto in pazienti con RP derivante da mutazioni LRAT migliora significativamente il loro campo visivo. Per questo motivo, due prove di QLT091001 sono attualmente completate (identificatori ClinicalTrials.gov: NCT01014052 e NCT01521793) con risultati elencati come in sospeso.
Terapie indipendenti dal gene
Questi approcci mirano a fornire benefici alla salute della retina su tutta la linea , indipendentemente dalla causa genetica. I trattamenti nutrizionali come il palmitato di vitamina A e la luteina illustrati in precedenza rientrano in questa categoria. Altri esempi simili includono:
Fattore neurotrofico ciliare (CNTF). Uno di questi trattamenti attualmente in fase di studio negli studi clinici sulla RP è un fattore di crescita, noto come fattore neurotrofico ciliare, o CNTF, erogato alla retina tramite minuscole capsule porose in cui sono intrappolate cellule vive progettate per produrre una quantità specifica di CNTF e tenuto in posizione da speciali impalcature. La natura porosa appositamente progettata della capsula consente ai nutrienti di entrare mentre consente anche al CNTF di lasciare la capsula, per un lento rilascio allinterno della cavità vitrea del bulbo oculare e la diffusione alla retina. Uno studio sulla sicurezza di Fase I, che non solo ha mostrato uneccellente sicurezza, ma ha anche suggerito possibili miglioramenti in alcuni aspetti della funzione visiva in alcuni degli occhi trattati, è stato completato con successo.
Studi clinici CNTF di Fase II / III con questo speciale dispositivo proprietario in una dozzina di siti diversi negli Stati Uniti è stato recentemente completato. Recentemente sono state completate due prove di RP: la sperimentazione CNTF3 volta a valutare lefficacia degli impianti a rilascio di CNTF sullacuità visiva nella RP avanzata un anno dopo che gli impianti erano stati inseriti nellocchio; lo studio CNTF4 era uno studio di 2 anni volto a valutare lefficacia degli impianti sulla sensibilità visiva attraverso il campo visivo centrale in pazienti con stadi precedenti di RP. Inoltre, è stato condotto uno studio CNTF2 su pazienti con la forma secca di degenerazione maculare legata alletà (AMD secca o “atrofia geografica”). Questi studi di Fase II / III hanno confermato la sicurezza dei dispositivi impiantati, ma non hanno raggiunto i loro obiettivi terapeutici , per cui il trattamento con impianti che rilasciano CNTF non può essere considerato un trattamento adatto per RP o AMD secca in questo momento. Tuttavia, alcune sotto-analisi post-prova incoraggianti hanno indicato che gli impianti hanno esercitato un certo effetto. Lo spessore della retina era costantemente più alto negli occhi trattati rispetto agli altri occhi che non hanno ricevuto gli impianti in tutte e tre le prove. Inoltre, studi sui coni maculari mediante una tecnica di imaging emergente basata sul principio di “ottica adattativa” hanno suggerito che i coni maculari potrebbero essere stati meglio conservati negli occhi che hanno ricevuto gli impianti rispetto agli altri occhi. Nessuna di queste erano misure di esito primarie per gli studi CNTF, per cui queste ragioni erano insufficienti per ritenere gli impianti efficaci secondo gli standard FDA. Il follow-up a lungo termine dei pazienti trattati è ancora in corso per determinare se un effetto favorevole degli impianti può essere rilevato in momenti successivi.Al momento non è noto se il CNTF sarà riconsiderato per le indagini su RP, AMD e malattie correlate. Gli studi CNTF hanno dimostrato, tuttavia, che il dispositivo è sicuro e, quindi, potrebbe essere utilizzato con diversi trattamenti in futuro e hanno suggerito che linclusione di risultati di imaging in studi futuri potrebbe essere in grado di catturare la risposta al trattamento meglio dei risultati funzionali globali . È ancora alquanto incerto come correlare al meglio i risultati dellimaging con i risultati della funzione visiva standard e ampiamente accettati come lacuità visiva e i campi visivi.
Brimonidina tartrato. Uno studio più recentemente completato è quello di un microimpianto, chiamato sistema di somministrazione del farmaco del segmento posteriore, che viene iniettato allinterno della camera vitreale del bulbo oculare e che è progettato per rilasciare nel tempo un farmaco, chiamato brimonidina tartrato (identificatore ClinicalTrials.gov : NCT00661479). Tre diversi dosaggi di questo farmaco sono stati testati in un occhio di pazienti con RP (in un unico sito di studio negli Stati Uniti e in tre siti in Europa). Questo farmaco esiste da molti anni sul mercato come collirio per abbassare la pressione oculare nei pazienti con glaucoma. Diverse linee di evidenza hanno suggerito che la brimonidina tartrato ha un potenziale neuroprotettivo sul nervo ottico. Ulteriori studi in vitro hanno dimostrato il forte potenziale neuroprotettivo di questo farmaco specifico sulla degenerazione delle cellule coniche e bastoncelli nella retina. Questi risultati si sono aggiunti ad altri studi su composti correlati, che avevano anche mostrato un significativo potenziale neuroprotettivo della retina. Nonostante il potenziale significativo mostrato dalla brimonidina tartrato, le difficoltà nel somministrare una dose adeguata alla retina tramite luso di semplici colliri, combinate con una frequenza relativamente alta di intolleranza alla somministrazione topica, hanno limitato lapplicabilità di questo potenziale trattamento. La nuova strategia di consegna che è stata sviluppata dalla società sponsor di questo studio apre la porta a una rivalutazione di questa strategia di trattamento e il suo possibile utilizzo per consentire la neuroprotezione alla retina degenerante dei pazienti con RP. I risultati di questo studio di fase I / II sono stati recentemente pubblicati e hanno mostrato modesti cambiamenti nella visione e nella sensibilità al contrasto negli occhi impiantati. Limpianto è stato associato a un rischio considerevole, 2 dei 21 partecipanti hanno sperimentato gravi effetti avversi come sincope e mielite.
Antiossidanti. Il danno ossidativo ha dimostrato di essere un importante contributo alla morte delle cellule coniche nei modelli animali di RP. È stato dimostrato che la promozione della sopravvivenza del cono è possibile nei topi trattati con un derivato della N-acetilcisteina (NAC), un efficace antiossidante con un eccellente profilo di sicurezza e utilizzato da decenni in Europa per il trattamento di altre condizioni non correlate. Uno studio clinico di fase 1 sta attualmente testando leffetto del NAC orale in RP (identificatore ClinicalTrials.gov: NCT03063021).
Fattore di crescita nervoso umano ricombinante (hNGF). È in corso uno studio clinico randomizzato di fase II (identificatore ClinicalTrials.gov: NCT02609165) che sta studiando il potenziale terapeutico dei colliri con fattore di crescita nervoso umano ricombinante nel trattamento della RP. È stato dimostrato che hNGF ricombinante promuove la sopravvivenza dei fotorecettori nei modelli murini di RP. Inoltre, uno studio pilota che ha testato i colliri NGF murini ricombinanti in 8 pazienti con RP avanzato non ha rilevato effetti avversi gravi o perdita della funzione visiva. Una minoranza di questi pazienti ha mostrato una tendenza al miglioramento della funzione visiva mediante test del campo visivo e elettroretinografici.
Trapianto di tessuti. È stato completato uno studio di fase II sul trapianto di tessuto retinico fetale negli occhi di pazienti con RP avanzato (identificatore ClinicalTrials.gov: NCT00345917). Sono stati riportati risultati intermedi dopo un anno di follow-up in uno dei soggetti partecipanti, suggerendo lassenza di rigetto del tessuto trapiantato e un miglioramento progressivo e sostenuto dellacuità visiva da 20/800 al basale a 20/160 a un anno. Liscrizione a questo studio, che mirava a reclutare 10 soggetti, è stata completata e i risultati non sono stati pubblicati.
Cellule progenitrici retiniche umane. Attualmente è in corso uno studio clinico per testare la sicurezza delliniezione di cellule progenitrici retiniche umane nella retinite pigmentosa (identificatore ClinicalTrials.gov: NCT02320812). I primi risultati sono stati promettenti e lo studio procederà alla fase II. I risultati sono attesi entro i prossimi anni. Come nota di cautela, vi sono prove di una grave perdita della vista inclusa la cecità completa dopo liniezione oculare di “cellule staminali” di derivazione adiposa autologa da una clinica non regolamentata negli Stati Uniti. Non cerano studi clinici a sostegno di questi trattamenti ed è della massima importanza attendere i risultati degli studi clinici che testano la sicurezza e lefficacia di questi nuovi trattamenti prima di sottoporsi al trattamento.
Stimolazione elettrica transcorneale (TES).La stimolazione elettrica oculare è stata provata per una varietà di condizioni oftalmiche che vanno dal glaucoma allambliopia, mentre linteresse più recente si è concentrato sulla neuropatia ottica traumatica o non arteritica o sullocclusione dellarteria retinica di lunga data. Un recente studio prospettico randomizzato e parzialmente in cieco di 1 anno è stato condotto su 24 pazienti RP. TES è stato applicato per 30 minuti a settimana per 6 settimane nei gruppi di trattamento. Lo studio ha rilevato che TES era sicuro da usare in RP. I risultati hanno indicato un trend positivo. Miglioramenti statisticamente significativi nella perdita del campo visivo e nella risposta ERG sono stati riscontrati nel gruppo trattato con la massima ampiezza di stimolazione. In assenza di prove conclusive a favore dellefficacia di questo approccio terapeutico, tuttavia, questo metodo rimane sperimentale e non è ancora raccomandabile in quanto di provata efficacia.
Agopuntura. Esistono rapporti aneddotici che lagopuntura può essere di beneficio per RP. Ad oggi, tuttavia, non ci sono pubblicazioni sottoposte a revisione paritaria a sostegno dei presunti benefici di questo approccio terapeutico e, sebbene non sia noto per essere dannoso, questi trattamenti non sono certamente economici. Pertanto, i pazienti con RP e disturbi correlati sono avvertiti di impegnarsi in sessioni di trattamento di efficacia non dimostrata fino a quando i risultati conclusivi non saranno pubblicati nella letteratura peer-reviewed.
Visione artificiale
Questi approcci sono anche essenzialmente genetici indipendenti, ma in questo momento sono riservati ai pazienti con RP allo stadio terminale che non sono più eleggibili per altri approcci terapeutici, e attualmente includono quanto segue:
Impianti di retina artificiale. I pazienti con grave perdita della vista a causa della percezione della luce o inferiore in entrambi gli occhi possono ricevere questo tipo di approccio. Gli impianti di retina artificiale sono di due diversi tipi: sottoretinici (cioè impiantati sotto la retina) ed epiretinici (cioè impiantati sulla superficie della retina). Da un punto di vista terapeutico, il più avanti nel processo di approvazione è limpianto epiretinico Argus II, uno studio clinico di fase II intitolato “Protocollo di fattibilità del sistema di stimolazione retinica” Argus “II per testare la sicurezza e lefficacia nel ripristino dellacuità visiva in pazienti con RP (con un residuo di percezione della luce nuda o meno in ciascun occhio) è stato recentemente completato. Limpianto di retina artificiale Argus II è stato sviluppato da Second Sight in collaborazione con lArtificial Retina Project Consortium sponsorizzato dal Dipartimento dellEnergia. Questo studio è stato condotto a diversi siti negli Stati Uniti, liscrizione a questo studio è attualmente completata (identificatore ClinicalTrials.gov: NCT00407602). I risultati preliminari sono stati riportati e sembrano molto incoraggianti. Uno studio recente ha mostrato che ventiquattro pazienti su 30 sono rimasti impiantati con sistemi Argus II funzionanti a 5 anni dallimpianto I pazienti hanno ottenuto risultati significativamente migliori con Argus II acceso che spento su tutte le funzioni visive t est e compiti di visione funzionale. Una revisione degli studi sullimpianto di Argus II ha rilevato miglioramenti nella qualità della vita e dei risultati visivi insieme a un costo elevato di impianto tra quelli trattati con Argus II. Il dispositivo Argus II è attualmente approvato dalla FDA e ampiamente coperto da Medicare dallimpianto in pazienti con RP. Le misure riabilitative dopo aver ricevuto questo impianto sono necessarie per imparare bene come trarre vantaggio dallimpianto Argus II e maturare tutti i vantaggi di questo dispositivo.
Un dispositivo sottoretinico è in fase di sviluppo in Europa dalla società tedesca Retina Implant AG. Gli elettrodi di questo impianto funzionano essenzialmente allo stesso modo dellimpianto Argus II, ma il trattamento richiede un approccio chirurgico diverso per inserire limpianto sotto la retina. Un potenziale vantaggio di questo approccio è che non è necessaria alcuna telecamera esterna montata su occhiali e che il destinatario dellimpianto può continuare a guardare gli oggetti con i loro movimenti oculari naturali. A causa di questa differenza, questo tipo di impianto viene valutato anche per pazienti con degenerazione maculare. Anche negli Stati Uniti sono allo studio prove per la RP e, se dimostrata di essere sicura e di successo, questa tecnologia potrebbe rappresentare unimportante alternativa allapproccio epiretinico Argus II.
Optogenetica. Questo approccio terapeutico è una forma di terapia genica che non è specifica per il gene che causa la malattia primaria ma che utilizza la tecnologia della terapia genica (cioè il trasferimento di un gene utilizzando particelle virali modificate) nelle cellule della retina. Con loptogenetica, tuttavia, i geni forniti sono geni sensibili alla luce derivati da alghe che possono migliorare o fornire nuove proprietà di rilevamento della luce alle cellule della retina che normalmente non le hanno da sole, come le cellule bipolari (BC, che sono le cellule che collegano i fotorecettori alle successive stazioni visive, le cellule gangliari della retina, o RGC), o agli RGC, che normalmente hanno capacità di rilevamento della luce limitate da sole.Se trasfettati con uno di questi geni derivati dalle alghe (channelrhsodopsin-2 o halorhodopsin), i BC o gli RGC possono acquisire la capacità di percepire la luce a un livello molto più alto. Questi recettori sensibili alla luce possono anche essere incorporati in veri e propri impianti di retina artificiale e questa possibilità è allo studio. Nel frattempo, tuttavia, la tecnologia di trasfezione di base, fornita dalliniezione intravitreale, è avanzata rapidamente nella pipeline di sviluppo ed è già in studi clinici di fase I / II sulluomo per RP avanzato (Identificatore ClinicalTrials.gov: NCT02556736). In questo momento, questo approccio è considerato principalmente unalternativa agli impianti di retina artificiale per i pazienti con RP avanzato con la differenza fondamentale che solo i geni delle alghe vengono impiantati artificialmente nella retina, ma in realtà non è necessario impiantare alcun dispositivo fisico. È possibile che, se questo approccio si dimostra sicuro ed efficace, ulteriori sviluppi possono estendersi a fasi meno gravi di RP e forse anche ad altre condizioni.
Infine, la Fondazione Fighting Blindness fornisce un riepilogo di studi clinici condotti per RP e altre malattie sul loro sito web (http://www.fightblindness.org).
Le informazioni sugli attuali studi clinici sono pubblicate su Internet allindirizzo www.clinicaltrials.gov. Tutti gli studi che ricevono finanziamenti dal governo degli Stati Uniti, e alcuni supportati dallindustria privata, sono pubblicati su questo sito web del governo.
Per informazioni sugli studi clinici condotti presso il Centro clinico NIH a Bethesda, MD, contattare il paziente NIH Ufficio reclutamento:
Numero verde: (800) 411-1222
TTY: (866) 411-1010
E-mail:
Alcuni studi clinici in corso sono anche pubblicati sul pagina seguente sul sito web NORD:
Per informazioni sulle sperimentazioni cliniche sponsorizzate da fonti private, contattare:
Per informazioni sulle sperimentazioni cliniche condotte in Europa, contattare:
Contatto per ulteriori informazioni sulla retinite pigmentosa:
Alessandro Iannaccone, MD, MS
Professore di oftalmologia
Direttore, Duke Center for Retinal Degenerations & Malattie genetiche oftalmiche
e Duke Eye Center Visual Function Diagnostic Laboratory
Duke University Medical Center, 2351 Erwin Road, DUMC Box 3802
Durham, NC 277 10
Clinica & Coordinatore del laboratorio diagnostico: (919) 684-1857
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