Panoramica schematica dellipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) asse. Lo stress attiva lasse HPA e quindi migliora la secrezione di glucocorticoidi dalle ghiandole surrenali.
Stress e malattiaModifica
Lasse HPA è coinvolto nella neurobiologia di disturbi dellumore e malattie funzionali, inclusi disturbo dansia, disturbo bipolare, insonnia, disturbo da stress post-traumatico, disturbo borderline di personalità, ADHD, disturbo depressivo maggiore, burnout, sindrome da stanchezza cronica, fibromialgia, sindrome dellintestino irritabile e alcolismo. Gli antidepressivi, che vengono regolarmente prescritti per molte di queste malattie, servono a regolare la funzione dellasse HPA.
Le differenze di sesso sono prevalenti negli esseri umani rispetto ai disturbi psichiatrici legati allo stress come ansia e depressione, dove le donne li sperimentano disturbi più spesso degli uomini. In particolare nei roditori, è stato dimostrato che le femmine possono non avere la capacità di tollerare e processare lo stress (in particolare per lo stress cronico) a causa della possibile down-regolazione dellespressione di GR nonché di una carenza della proteina legante FKBP51 nel citosol. Attivando costantemente lasse HPA, ciò potrebbe portare a casi più elevati di stress e disturbi che peggiorerebbero solo con lo stress cronico. In particolare nei roditori, le femmine mostrano una maggiore attivazione dellasse HPA a seguito di stress rispetto ai maschi. Queste differenze probabilmente sorgono anche a causa delle azioni opposte che alcuni steroidi sessuali hanno, come il testosterone e gli estrogeni. Gli estrogeni funzionano per migliorare la secrezione di ACTH e CORT attivati dallo stress mentre il testosterone funziona per diminuire lattivazione dellasse HPA e lavora per inibire sia le risposte ACTH che CORT allo stress. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per comprendere meglio le basi di queste differenze di sesso.
Studi sperimentali hanno studiato molti diversi tipi di stress e i loro effetti sullasse HPA in molte circostanze diverse. I fattori di stress possono essere di molti tipi diversi: negli studi sperimentali sui ratti, viene spesso fatta una distinzione tra “stress sociale” e “stress fisico”, ma entrambi i tipi attivano lasse HPA, sebbene attraverso percorsi diversi. Diversi neurotrasmettitori monoaminici sono importanti nella regolazione dellasse HPA, in particolare dopamina, serotonina e norepinefrina (noradrenalina). Ci sono prove che un aumento dellossitocina, derivante ad esempio da interazioni sociali positive, agisce per sopprimere lasse HPA e quindi contrasta lo stress, promuovendo effetti positivi sulla salute come la guarigione delle ferite.
Lasse HPA è una caratteristica di mammiferi e altri vertebrati. Ad esempio, i biologi che studiano lo stress nei pesci hanno dimostrato che la subordinazione sociale porta a stress cronico, correlato a ridotte interazioni aggressive, alla mancanza di controllo e alla costante minaccia imposta dai pesci dominanti. La serotonina (5HT) sembrava essere il neurotrasmettitore attivo coinvolto nella mediazione delle risposte allo stress e gli aumenti della serotonina sono correlati allaumento dei livelli plasmatici di α-MSH, che causa loscuramento della pelle (un segnale sociale nei pesci salmonoidi), lattivazione dellasse HPA e inibizione dellaggressività. Linclusione dellamminoacido L-triptofano, un precursore di 5HT, nel mangime della trota iridea ha reso la trota meno aggressiva e meno reattiva allo stress. Tuttavia, lo studio afferma che il cortisolo plasmatico non è stato influenzato dallL-triptofano alimentare. È stato dimostrato che il farmaco LY354740 (noto anche come Eglumegad, un agonista dei recettori metabotropici del glutammato 2 e 3) interferisce sullasse HPA, con la somministrazione orale cronica di questo farmaco che porta a livelli di cortisolo basali notevolmente ridotti nei macachi bonnet ); linfusione acuta di LY354740 ha determinato una marcata diminuzione della risposta allo stress indotta dalla yohimbina in quegli animali.
Studi su persone mostrano che lasse HPA viene attivato in modi diversi durante lo stress cronico a seconda del tipo di fattore di stress, il risposta della persona al fattore di stress e ad altri fattori. I fattori di stress che sono incontrollabili, minacciano lintegrità fisica o comportano un trauma tendono ad avere un profilo diurno alto e piatto del rilascio di cortisolo (con livelli di cortisolo inferiori al normale al mattino e superiori livelli serali rispetto al normale) con conseguente rilascio di cortisolo giornaliero elevato. Daltra parte, i fattori di stress controllabili tendono a produrre cortisolo mattutino superiore al normale. Il rilascio dellormone dello stress tende a diminuire gradualmente dopo che si verifica un fattore di stress. Nel disturbo da stress post-traumatico sembra esserci un rilascio di cortisolo inferiore al normale e si ritiene che una risposta ormonale smorzata allo stress possa predisporre una persona a sviluppare PTSD.
È anche noto n che gli ormoni dellasse HPA sono correlati a determinate malattie della pelle e allomeostasi della pelle. È stato dimostrato che gli ormoni dellasse HPA possono essere collegati a determinate malattie della pelle legate allo stress e tumori della pelle.Ciò accade quando gli ormoni dellasse HPA diventano iperattivi nel cervello.
Stress e sviluppoModifica
Stress prenataleModifica
Ci sono prove che lo stress prenatale può influenzare la regolazione dellHPA. In esperimenti su animali, è stato dimostrato che lesposizione allo stress prenatale causa una risposta allo stress HPA iper-reattiva. I ratti che sono stati stressati prenatalmente hanno livelli basali elevati e ritmo circadiano anormale del corticosterone da adulti. Inoltre, richiedono più tempo affinché i loro livelli di ormone dello stress tornino ai valori basali dopo lesposizione a fattori di stress sia acuti che prolungati. Gli animali stressati prenatalmente mostrano anche livelli di glucosio nel sangue anormalmente alti e hanno meno recettori dei glucocorticoidi nellippocampo. Negli esseri umani, lo stress materno prolungato durante la gestazione è associato a una lieve compromissione dellattività intellettuale e dello sviluppo del linguaggio nei bambini e a disturbi del comportamento come deficit di attenzione, schizofrenia, ansia e depressione; lo stress materno auto-riferito è associato a una maggiore irritabilità, problemi emotivi e di attenzione.
Ci sono prove crescenti che lo stress prenatale può influenzare la regolazione dellHPA negli esseri umani. I bambini che sono stati stressati prenatalmente possono mostrare ritmi di cortisolo alterati. Ad esempio, diversi studi hanno trovato unassociazione tra depressione materna durante la gravidanza e livelli di cortisolo nellinfanzia. Lo stress prenatale è stato anche implicato in una tendenza alla depressione e a una ridotta capacità di attenzione durante linfanzia. Non vi è alcuna chiara indicazione che la disregolazione dellHPA causata dallo stress prenatale possa alterare il comportamento degli adulti.
Stress nella prima infanziaModifica
Il ruolo dello stress nella prima infanzia nella programmazione dellasse HPA è stato ben studiato in modelli animali. È stato dimostrato che lesposizione a fattori di stress lievi o moderati nelle prime fasi della vita migliora la regolazione dellHPA e promuove una resilienza permanente allo stress. Al contrario, lesposizione nei primi anni di vita a stress estremo o prolungato può indurre un asse HPA iper-reattivo e può contribuire alla vulnerabilità allo stress per tutta la vita. In un esperimento ampiamente replicato, i ratti sottoposti allo stress moderato di frequenti manipolazioni umane durante le prime due settimane di vita hanno mostrato risposte allo stress mediate da HPA ormonali e comportamentali da adulti, mentre i ratti soggetti allo stress estremo di periodi prolungati di separazione materna hanno mostrato hanno aumentato le risposte allo stress fisiologico e comportamentale da adulti.
Sono stati proposti diversi meccanismi per spiegare questi risultati in modelli di ratti di esposizione allo stress nella prima infanzia. Potrebbe esserci un periodo critico durante lo sviluppo durante il quale il livello degli ormoni dello stress nel sangue contribuisce alla calibrazione permanente dellasse HPA. Un esperimento ha dimostrato che, anche in assenza di fattori di stress ambientali, lesposizione precoce a livelli moderati di corticosterone era associata alla resilienza allo stress nei ratti adulti, mentre lesposizione a dosi elevate era associata alla vulnerabilità allo stress.
Unaltra possibilità è che gli effetti dello stress precoce sul funzionamento dellHPA siano mediati dallassistenza materna. Il frequente trattamento umano dei cuccioli di ratto può far sì che la madre mostri un comportamento più nutriente, come leccare e pettinarsi. La cura materna nutritiva, a sua volta, può migliorare il funzionamento dellHPA in almeno due modi. In primo luogo, lassistenza materna è fondamentale per mantenere il normale periodo ipo reattivo allo stress (SHRP), che nei roditori, sono le prime due settimane di vita durante le quali lasse HPA è generalmente non reattivo allo stress. Il mantenimento del periodo SHRP può essere fondamentale per lo sviluppo di HPA e lestremo stress della separazione materna, che interrompe il SHRP, può portare a una disregolazione HPA permanente. Un altro modo in cui lassistenza materna potrebbe influenzare la regolazione dellHPA è provocando cambiamenti epigenetici nella prole. Ad esempio, è stato dimostrato che laumento della leccatura e della toelettatura materna altera lespressione del gene del recettore dei glutocorticoidi implicato nella risposta adattativa allo stress. Almeno uno studio sulluomo ha identificato modelli di attività neurale materna in risposta a stimoli video di separazione madre-bambino come associati a una ridotta metilazione del gene del recettore dei glucocorticoidi nel contesto del disturbo da stress post-traumatico derivante dallo stress della prima infanzia. Tuttavia, chiaramente, sono necessarie ulteriori ricerche per determinare se i risultati osservati nei modelli animali intergenerazionali possono essere estesi agli esseri umani.
Sebbene i modelli animali consentano un maggiore controllo della manipolazione sperimentale, gli effetti dello stress nei primi anni di vita È stata studiata anche la funzione dellasse HPA nelluomo. Una popolazione che viene spesso studiata in questo tipo di ricerca sono le vittime adulte di abusi infantili. Le vittime adulte di abuso infantile hanno mostrato concentrazioni di ACTH aumentate in risposta a un compito di stress psicosociale rispetto a controlli sani e soggetti con depressione ma non abusi infantili.In uno studio, le vittime adulte di abusi infantili che non sono depressi mostrano una maggiore risposta dellACTH sia al CRF esogeno che al normale rilascio di cortisolo. Le vittime adulte di abusi infantili che sono depressi mostrano una risposta acuta dellACTH al CRH esogeno. Una risposta attenuata allACTH è comune nella depressione, quindi gli autori di questo lavoro ipotizzano che questo schema sia probabilmente dovuto alla depressione del partecipante e non alla loro esposizione allo stress della prima infanzia.
Heim e colleghi hanno ha proposto che lo stress della prima infanzia, come labuso infantile, può indurre una sensibilizzazione dellasse HPA, con conseguente aumento dellattività neuronale in risposta al rilascio di CRF indotto dallo stress. Con lesposizione ripetuta allo stress, lasse HPA sensibilizzato può continuare a ipersecernere CRF dallipotalamo. Nel tempo, i recettori CRF nellipofisi anteriore diventeranno down-regolati, producendo sintomi di depressione e ansia. Questa ricerca su soggetti umani è coerente con la letteratura animale discussa sopra.
Lasse HPA era presente nelle prime specie di vertebrati, ed è rimasta altamente conservata da una forte selezione positiva grazie ai suoi ruoli adattativi critici. La programmazione dellasse HPA è fortemente influenzata dal perinatale e dallorecchio ambiente giovanile, o “ambiente della prima infanzia”. Lo stress materno e diversi gradi di cura possono costituire avversità precoci della vita, che hanno dimostrato di influenzare profondamente, se non alterare in modo permanente, lo stress della prole e i sistemi di regolazione emotiva. cuccioli), la coerenza delle cure materne ha dimostrato di avere una forte influenza sulla neurobiologia, fisiologia e comportamento della prole. Mentre lassistenza materna migliora la risposta cardiaca, il ritmo sonno / veglia e la secrezione dellormone della crescita nel neonato, sopprime anche lattività dellasse HPA. In questo modo, lassistenza materna regola negativamente la risposta allo stress nel neonato, modellando così la sua suscettibilità allo stress in età avanzata. Questi effetti di programmazione non sono deterministici, poiché lambiente in cui lindividuo si sviluppa può corrispondere o non corrispondere con la reattività dellasse HPA programmato e geneticamente predisposto. Sebbene siano noti i mediatori primari dellasse HPA, resta da chiarire lesatto meccanismo con cui la sua programmazione può essere modulata durante i primi anni di vita. Inoltre, i biologi evoluzionisti contestano lesatto valore adattativo di tale programmazione, ovvero se una maggiore reattività dellasse HPA possa conferire una maggiore idoneità evolutiva.
Sono state proposte varie ipotesi, nel tentativo di spiegare perché le prime avversità della vita possono produrre risultati che vanno dallestrema vulnerabilità alla resilienza, di fronte allo stress successivo. I glucocorticoidi prodotti dallasse HPA sono stati proposti per conferire un ruolo protettivo o dannoso, a seconda delle predisposizioni genetiche di un individuo, degli effetti di programmazione dellambiente precoce e della corrispondenza o disadattamento con lambiente postnatale. Lipotesi delladattamento predittivo (1), il concetto a tre colpi di vulnerabilità e resilienza (2) e lipotesi della mediazione materna (3) tentano di chiarire come le prime avversità della vita possano predire in modo differenziato la vulnerabilità o la resilienza di fronte a stress significativo nella vita successiva . Queste ipotesi non si escludono a vicenda, ma piuttosto sono altamente correlate e uniche per lindividuo.
(1) Lipotesi di adattamento predittivo: questa ipotesi è in diretto contrasto con il modello di stress di diatesi, che postula che laccumulo di i fattori di stress nel corso della vita possono migliorare lo sviluppo della psicopatologia una volta superata una soglia. Ladattamento predittivo afferma che le prime esperienze di vita inducono cambiamenti epigenetici; questi cambiamenti predicono o “preparano il terreno” per risposte adattative che saranno richieste nel suo ambiente. Pertanto, se un bambino in via di sviluppo (cioè, da feto a neonato) è esposto a stress materno in corso e bassi livelli di assistenza materna (ad es. prime avversità della vita), questo programmerà il suo asse HPA in modo che sia più reattivo allo stress. Questa programmazione avrà predetto e potenzialmente adattabile in un ambiente altamente stressante e precario durante linfanzia e la vita successiva. La prevedibilità di questi cambiamenti epigenetici è non definitivo, tuttavia, dipende principalmente dal grado in cui il fenotipo genetico ed epigeneticamente modulato dellindividuo “corrisponde” o “non corrisponde” al suo ambiente (Vedi: Ipotesi (2)).
( 2) Concetto a tre colpi di vulnerabilità e resilienza: questa ipotesi afferma che allinterno di uno specifico contesto di vita, la vulnerabilità può essere aumentata con lincapacità cronica di far fronte alle avversità in corso. Fondamentalmente cerca di spiegare perché, in circostanze apparentemente indistinguibili, un individuo può far fronte in modo resiliente allo stress, mentre un altro può non solo far fronte male, ma di conseguenza sviluppare una malattia mentale correlata allo stress.I tre “successi” – cronologici e sinergici – sono i seguenti: predisposizione genetica (che predispone la reattività dellasse HPA superiore / inferiore), ambiente precoce (perinatale – cioè stress materno e postnatale – cioè cura materna) e età avanzata ambiente (che determina match / mismatch, nonché una finestra per i cambiamenti neuroplastici nella programmazione iniziale). (Figura 1) 6 Il concetto di match / mismatch è centrale in questa ipotesi evolutiva. In questo contesto, spiega perché la programmazione della prima infanzia in il periodo perinatale e postnatale potrebbe essere stato selezionato in modo evolutivo. In particolare, stabilendo modelli specifici di attivazione dellasse HPA, lindividuo può essere più ben attrezzato per affrontare le avversità in un ambiente ad alto stress. Al contrario, se un individuo è esposto a significative le prime avversità della vita, laccresciuta reattività dellasse HPA possono “non corrispondere” a lui / lei in un ambiente caratterizzato da basso stress. Questultimo scenario può rappresentare un disadattamento dovuto alla programmazione precoce, alla predisposizione genetica e al disadattamento. Questa discrepanza può quindi prevedere esiti di sviluppo negativi come le psicopatologie nella vita successiva.
In definitiva, la conservazione dellasse HPA ha sottolineato i suoi ruoli adattivi critici nei vertebrati, così anche varie specie di invertebrati nel tempo. Lasse HPA gioca un ruolo chiaro nella produzione di corticosteroidi, che governano molti aspetti dello sviluppo cerebrale e delle risposte allo stress ambientale in corso. Con questi risultati, la ricerca sui modelli animali è servita a identificare quali sono questi ruoli, per quanto riguarda lo sviluppo degli animali e ladattamento evolutivo. In tempi più precari e primitivi, un asse HPA accentuato potrebbe essere servito a proteggere gli organismi dai predatori e da condizioni ambientali estreme, come il tempo e i disastri naturali, incoraggiando la migrazione (cioè la fuga), la mobilitazione dellenergia, lapprendimento (di fronte a stimoli nuovi e pericolosi) e un maggiore appetito per lo stoccaggio di energia biochimica. Nella società contemporanea, la resistenza dellasse HPA e la programmazione della prima infanzia avranno importanti implicazioni per la consulenza in attesa e neomamme, nonché per le persone che potrebbero aver sperimentato significative avversità nella prima infanzia.