FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Mecanismo de acción
El producto IMDUR es una formulación oral de liberación prolongada de ISMN, el principal metabolito activo del dinitrato de isosorbida; La mayor parte de la actividad clínica del dinitrato es atribuible al mononitrato.
La principal acción farmacológica del ISMN y de todos los nitratos orgánicos en general es la relajación del músculo liso vascular, produciendo dilatación de arterias y venas periféricas, especialmente de estas últimas. La dilatación de las venas promueve la acumulación de sangre periférica, disminuye el retorno venoso al corazón, lo que reduce la presión telediastólica del ventrículo izquierdo y la presión de enclavamiento capilar pulmonar (precarga). La relajación arteriolar reduce la resistencia vascular sistémica, la presión arterial sistólica y la presión arterial media (poscarga). También se produce dilatación de las arterias coronarias. La importancia relativa de la reducción de la precarga, la reducción de la poscarga y la dilatación coronaria permanece sin definir.
Farmacodinamia
Los regímenes de dosificación para la mayoría de los fármacos de uso crónico están diseñados para proporcionar concentraciones plasmáticas que son continuamente mayores que una mínima eficacia. concentración. Esta estrategia es inapropiada para nitratos orgánicos. Varios ensayos clínicos bien controlados han utilizado pruebas de esfuerzo para evaluar la eficacia antianginosa de los nitratos administrados de forma continua. En la gran mayoría de estos ensayos, los agentes activos fueron indistinguibles del placebo después de 24 horas (o menos) de terapia continua. Los intentos de superar la tolerancia mediante el aumento de la dosis, incluso a dosis muy superiores a las utilizadas de forma aguda, han fracasado sistemáticamente. Solo después de que los nitratos hayan estado ausentes del cuerpo durante varias horas, se ha restaurado su eficacia antianginosa. Los comprimidos de IMDUR, durante el uso a largo plazo durante 42 días, administrados a 120 mg una vez al día, continuaron mejorando el rendimiento del ejercicio a las 4 horas y a las 12 horas después de la administración, pero sus efectos (aunque mejores que el placebo) son menores o, en el mejor de los casos, iguales a los efectos de la primera dosis de 60 mg.
Farmacocinética y metabolismo
Después de la administración oral de ISMN como una solución o tabletas de liberación inmediata, las concentraciones plasmáticas máximas de ISMN se alcanzan en 30 a 60 minutos, con una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 100%. Después de la administración intravenosa, ISMN se distribuye en el agua corporal total en aproximadamente 9 minutos con un volumen de distribución de aproximadamente 0,6-0,7 L / kg. El mononitrato de isosorbida se une aproximadamente en un 5% a las proteínas plasmáticas humanas y se distribuye en las células sanguíneas y la saliva. El mononitrato de isosorbida se metaboliza principalmente en el hígado, pero a diferencia del dinitrato de isosorbida oral, no está sujeto al metabolismo de primer paso. El mononitrato de isosorbida se elimina por desnitrificación a isosorbida y glucuronidación como mononitrato; el 96% de la dosis administrada se excreta en la orina en 5 días y sólo alrededor del 1% se elimina en las heces. Se han detectado en la orina al menos seis compuestos diferentes, con aproximadamente el 2% de la dosis excretada como fármaco inalterado y al menos cinco metabolitos. Los metabolitos no son farmacológicamente activos. El aclaramiento renal representa solo alrededor del 4% del aclaramiento corporal total. La vida media de eliminación plasmática media de ISMN es de aproximadamente 5 horas.
Se evaluó la disposición de ISMN en pacientes con varios grados de insuficiencia renal, cirrosis hepática o disfunción cardíaca y se encontró que era similar a la observada en sujetos sanos. La semivida de eliminación de ISMN no se prolongó y no hubo acumulación de fármaco en pacientes con insuficiencia renal crónica después de múltiples dosis orales.
La farmacocinética y / o biodisponibilidad de IMDUR Tabletas se ha estudiado tanto en voluntarios normales como en pacientes. después de la administración de dosis únicas y múltiples. Los datos de estos estudios sugieren que la farmacocinética de ISMN administrado como tabletas de IMDUR es similar entre voluntarios sanos normales y pacientes con angina de pecho. En estudios de dosis única y múltiple, la farmacocinética de ISMN fue proporcional a la dosis entre 30 mg y 240 mg.
En un estudio de dosis múltiple, el efecto de la edad en el perfil farmacocinético de IMDUR 60 mg y 120 mg (2 × 60 mg) se evaluó en sujetos ≥45 años. Los resultados de ese estudio indican que no existen diferencias significativas en ninguna de las variables farmacocinéticas de ISMN entre personas de edad avanzada (≥65 años) y personas más jóvenes (45-64 años) para la dosis de IMDUR 60 mg. La administración de IMDUR Comprimidos de 120 mg (2 comprimidos de 60 mg cada 24 horas durante 7 días) produjo un aumento proporcional a la dosis de la Cmáx y el AUC, sin cambios en la Tmáx ni en la semivida terminal. El grupo de mayor edad (65-74 años) mostró un aclaramiento oral aparente (Cl / F) un 30% menor después de la dosis más alta, es decir, 120 mg, en comparación con el grupo más joven (45-64 años); La Cl / F no fue diferente entre los dos grupos siguiendo el régimen de 60 mg.Si bien la Cl / F fue independiente de la dosis en el grupo más joven, el grupo de mayor edad mostró una Cl / F ligeramente menor después del régimen de 120 mg en comparación con el régimen de 60 mg. Sin embargo, las diferencias entre los dos grupos de edad no fueron estadísticamente significativas. En el mismo estudio, las mujeres mostraron una ligera reducción (15%) en el aclaramiento cuando se aumentó la dosis. Las mujeres mostraron AUC y Cmax más altas en comparación con los hombres, pero estas diferencias se explicaron por diferencias en el peso corporal entre los dos grupos. Cuando se analizaron los datos utilizando la edad como variable, los resultados indicaron que no había diferencias significativas en ninguna de las variables farmacocinéticas de ISMN entre personas mayores (≥65 años) y personas más jóvenes (45-64 años). Sin embargo, los resultados de este estudio deben considerarse con precaución debido al pequeño número de sujetos en cada subgrupo de edad y, en consecuencia, a la falta de poder estadístico suficiente.
La siguiente tabla resume los parámetros farmacocinéticos clave de ISMN después de una sola dosis. y administración de dosis múltiples de ISMN como solución oral o tabletas IMDUR:
Efectos de los alimentos
La influencia de los alimentos en la biodisponibilidad de ISMN después de la administración de una dosis única de tabletas IMDUR de 60 mg se evaluó en tres diferentes estudios que incluyeron un desayuno «ligero» o un desayuno alto en calorías y grasas. Los resultados de estos estudios indican que la ingesta concomitante de alimentos puede disminuir la velocidad (aumento de Tmax) pero no el grado (AUC) de absorción de ISMN.
Ensayos clínicos
Ensayos controlados con tabletas IMDUR han demostrado actividad antianginosa tras la administración aguda y crónica. La administración de IMDUR comprimidos una vez al día, tomada temprano en la mañana al levantarse, proporcionó al menos 12 horas de actividad antianginosa.
En un estudio paralelo controlado con placebo, 30, 60, 120 y 240 mg de IMDUR comprimidos se administraron una vez al día durante un máximo de 6 semanas. Antes de la aleatorización, todos los pacientes completaron una fase de placebo ciego simple de 1 a 3 semanas para demostrar la capacidad de respuesta a los nitratos y la reproducibilidad del tiempo total en la cinta rodante de ejercicio. días 1, 7, 14, 28 y 42 del período doble ciego. Los comprimidos de IMDUR de 30 y 60 mg (solo las dosis evaluadas de forma aguda) demostraron un aumento significativo desde el inicio en el tiempo total en la cinta rodante en relación con el placebo a las 4 y 12 horas después de la administración de la primera dosis. En el día 42, la dosis de 120 y 240 mg de IMDUR Tabletas demostró un aumento significativo en el tiempo total en la cinta rodante a las 4 y 12 horas después de la administración, pero para el día 42, las dosis de 30 y 60 mg ya no eran diferenciables del placebo. no se observó en ningún grupo de tratamiento con IMDUR.
Datos agrupados de otros dos ensayos, que compararon Tabletas IMDUR de 60 mg una vez al día, ISDN 30 mg QID y placebo QID en pacientes con angina estable crónica utilizando una dosis doble aleatorizada El diseño ciego, cruzado de tres vías encontró aumentos estadísticamente significativos en los tiempos de tolerancia al ejercicio para las tabletas IMDUR en comparación con el placebo a las 4, 8 y 12 horas y al ISDN a las 4 horas. la mitad de lo visto en el día 1 de la prueba.