Vírusellenes célzásEdit
A modern vírusellenes gyógyszertervezés alapgondolata az, hogy azonosítsák a vírusfehérjéket vagy a fehérje részeit, amelyek kikapcsolhatók. Ezeknek a “célpontoknak” általában a lehető legkülönbözőbbnek kell lenniük, mint az emberek bármely fehérje vagy fehérje része, a mellékhatások valószínűségének csökkentése érdekében. A célpontoknak a vírus számos törzsében, vagy akár ugyanazon család különböző vírusfajai között is közöseknek kell lenniük, így egyetlen gyógyszer széles körű hatékonysággal bír. Például egy kutató megcélozhatja a vírus által szintetizált kritikus enzimet, de a páciens nem, amely a törzseknél gyakori, és megnézheti, mit lehet tenni a működésének megzavarása érdekében.
Ha a célokat azonosították. , a jelölt gyógyszerek kiválaszthatók, vagy a már ismert megfelelő hatású gyógyszerek közül, vagy úgy, hogy a jelöltet molekuláris szinten számítógépes tervezéssel tervezik meg.
A célfehérjék a laboratóriumban előállíthatók. jelölt kezelésekkel történő teszteléshez a célfehérjét szintetizáló gén baktériumokba vagy más típusú sejtekbe történő beillesztésével. Ezután a sejteket a fehérje tömegtermeléséhez tenyésztik, amelyet aztán különféle kezelőjelölteknek tehetnek ki, és “gyors szűrés” technológiákkal értékelhetik.
Megközelítések a vírus életciklusának szakaszábanEdit
A vírusok egy genomból és néha néhány enzimből állnak, amelyeket fehérjéből (kapszidnak nevezett) kapszulában tárolnak, és néha lipidréteggel borítanak (néha “borítéknak” neveznek). A vírusok nem képesek önmagukban szaporodni, és inkább a gazdasejt leigázásával szaporodhatnak, hogy másolatokat készítsenek magukról, így előállítva a következő generációt.
A vírusellenes gyógyszerek kifejlesztésére irányuló ilyen “racionális gyógyszertervezési” stratégiákon dolgozó kutatók megpróbáltak támadni. vírusok életciklusuk minden szakaszában. Egyes gombafajokról kiderült, hogy több, hasonló szinergetikus hatású vírusellenes vegyi anyagot tartalmaznak. A termőtestekből izolált vegyületeknek és a különféle gombák szűrleteinek széles spektrumú vírusellenes aktivitása van, de az ilyen vegyületek, mint például a frontális vírusellenes szerek, sikeres előállítása és elérhetősége nagyon messze van. . A vírus életciklusai a vírus típusától függően pontosak, és mindegyikük általános mintázattal rendelkezik:
- Csatolás a gazdasejthez.
- Vírusgének felszabadulása és esetleg enzimek a gazdasejtbe.
- A vírusos komponensek replikálása a gazdasejt-gép segítségével.
- A vírusos komponensek összeszerelése teljes vírusrészecskékké.
- vírusrészecskék az új gazdasejtek megfertőzéséhez.
A sejt belépése előttEdit
Az egyik vírusellenes stratégia az, hogy megzavarják a vírus azon képességét, hogy behatoljon a célsejtbe. Ennek érdekében a vírusnak lépéssorozaton kell keresztülmennie, kezdve egy, a gazdasejt felszínén található specifikus “receptor” molekulához való kötődéssel, és a vírusnak a sejt belsejében történő “bevonatlanságával” és annak tartalmának felszabadításával kezdve. A lipid burkolattal rendelkező vírusoknak a burkolatot össze kell olvasztaniuk a célsejtdel, vagy egy vezikulával, amely a sejtbe szállítja őket, mielőtt kibélelhetik őket.
A vírusreplikáció ezen szakaszát kétféleképpen lehet gátolni:
- Olyan szerek használata, amelyek utánozzák a vírushoz társított fehérjét (VAP) és kötődnek a sejt receptorokhoz. Ez magában foglalhatja a VAP anti-idiotípus antitesteket, a receptor természetes ligandumait és az anti-receptor antitesteket.
- A sejtreceptort utánzó és a VAP-hoz kötődő szerek használata. Ide tartoznak az anti-VAP antitestek, a receptor anti-idiotípus antitestek, az idegen receptorok és a szintetikus receptorok utánzatai.
A gyógyszerek tervezésének ez a stratégiája nagyon drága lehet, és mivel az anti-idiotípusos gyógyszerek előállításának folyamata az antitestek részben próbák és hibák, viszonylag lassú folyamat lehet, amíg megfelelő molekula nem képződik.
Entry inhibitorEdit
A vírusfertőzés nagyon korai szakasza a vírusbe jutás, amikor a a vírus a gazdasejthez kapcsolódik és belép. Számos “belépést gátló” vagy “belépést gátló” gyógyszert fejlesztenek ki a HIV elleni küzdelemben. A HIV leginkább az immunrendszer fehérvérsejtjeit ismeri, amelyeket “segítő T-sejteknek” neveznek, és ezeket a célsejteket a “CD4” és “CCR5” jelzésű T-sejt felszíni receptorokon keresztül azonosítja. A CD4 receptor nem tudta megakadályozni, hogy a HIV megfertőzze a segítő T-sejteket, de a kutatások továbbra is megpróbálják megzavarni a HIV kötődését a CCR5 receptorhoz annak reményében, hogy az hatékonyabb lesz.
A HIV egy sejtet fertőz meg fúzió a sejtmembránnal, amely két különböző molekuláris molekuláris résztvevőt igényel, CD4-et és egy kemokin-receptort (a sejttípustól függően eltérő) .A vírus / sejtfúzió blokkolásának megközelítései ígéretesnek bizonyultak a vírus sejtbe jutásának megakadályozásában.Ezen belépési gátlók közül legalább egy – az Enfuvirtide nevű biomimetikus peptid vagy a Fuzeon márkanév – megkapta az FDA jóváhagyását, és egy ideje használatban van. A hatékony belépést gátló vagy belépést gátló szerek alkalmazásának egyik előnye, hogy potenciálisan nemcsak megakadályozhatja a vírus terjedését a fertőzött egyénen belül, hanem a fertőzöttől a nem fertőzött egyénig terjedését is.
A vírusbejutás blokkolásának terápiás megközelítésének egyik lehetséges előnye (szemben a vírusenzim-gátlás jelenleg domináns megközelítésével) az, hogy a vírus számára nehezebb lehet rezisztenciát kialakítani ezzel a terápiával szemben, mint a vírussal szemben enzimatikus protokolljainak mutációjához vagy fejlődéséhez.
Uncoating inhibitorEdit
A bevonatolás gátlóit is vizsgálták.
Amantadint és rimantadint vezettek be az influenza elleni küzdelemben. Ezek a szerek hatolnak a behatolásra és a bevonatlanságra.
A Pleconaril a náthát okozó rhinovírusok ellen hat, mivel elzárja a vírus felületén lévő zsebet, amely irányítja a bevonatolást. Ez a zseb hasonló a legtöbb rhinovírus- és enterovírustörzsnél, amelyek hasmenést, agyhártyagyulladást, kötőhártya-gyulladást és agyvelőgyulladást okozhatnak.
Egyes tudósok szerint a rhinovírusok elleni oltás, a megfázás legfőbb oka , elérhető. Azok a vakcinák, amelyek egyszerre tucatnyi rhinovírus-fajtát ötvöznek, hatékonyan stimulálják az antivirális antitesteket egerekben és majmokban – jelentették a kutatók a Nature Communications 2016-ban.
A rhinovírusok a leggyakoribb oka hideg; más vírusok, mint például a légúti syncytialis vírus, a parainfluenza vírus és az adenovírusok is okozhatják őket. A rhinovírusok súlyosbítják az asztmás rohamokat is. Bár a rhinovírusok sokféle változatban fordulnak elő, nem sodródnak ugyanolyan mértékben, mint az influenza vírusok. 50 inaktivált rhinovírustípus keverékének képesnek kell lennie valamennyire stimulálni a semlegesítő antitesteket mindegyik ellen.
A vírusszintézis soránEdit
A második megközelítés a vírust szintetizáló folyamatok megcélzása. komponensek, miután a vírus behatolt egy sejtbe.
Fordított transzkripcióEdit
Ennek egyik módja olyan nukleotid- vagy nukleozid-analógok kifejlesztése, amelyek úgy néznek ki, mint az RNS vagy a DNS építőkövei, de inaktiválják a enzimek, amelyek az analóg beépítése után szintetizálják az RNS-t vagy a DNS-t. Ez a megközelítés gyakrabban kapcsolódik a reverz transzkriptáz (RNS-DNS) gátlásához, mint a “normál” transzkriptázhoz (DNS-RNS).
Az első sikeres vírusellenes szer, az aciklovir nukleozidanalóg, és hatékony a herpeszvírus fertőzések ellen. Az első HIV kezelésre jóváhagyott vírusellenes gyógyszer, a zidovudin (AZT) szintén nukleozid analóg.
A reverz transzkriptáz működésének jobb ismerete jobb nukleozid analógokat eredményezett a HIV fertőzések kezelésében. Ezeknek a gyógyszereknek az egyikét, a lamivudint, jóváhagyták a hepatitis B kezelésére, amely reverz transzkriptázt használ a replikációs folyamat részeként. A kutatók tovább mentek, és olyan inhibitorokat fejlesztettek ki, amelyek nem hasonlítanak nukleozidokra, de mégis blokkolhatják a reverz transzkriptázt.
A HIV vírusellenes szerek szempontjából további célpont az RNáz H – amely a reverz transzkriptáz egyik eleme, amely szétválasztja a szintetizált DNS az eredeti vírusos RNS-ből.
IntegraseEdit
Egy másik célpont az integráz, amely a szintetizált DNS-t integrálja a gazdasejt genomjába.
TranscriptionEdit
Miután a vírusgenom működőképessé válik egy gazdasejtben, ezután messenger RNS (mRNS) molekulákat generál, amelyek irányítják a vírusfehérjék szintézisét. Az mRNS termelését transzkripciós faktorként ismert fehérjék indítják el. Számos vírusellenes gyógyszert fejlesztettek ki, hogy blokkolják a transzkripciós faktorok kötődését a vírus DNS-hez.
Translation / antisenseEdit
A genomika nemcsak számos vírusellenes vírus céljának megtalálásában segített, hanem alapot is adott egy teljesen új típusú gyógyszer, amely “antiszensz” molekulákon alapul. Ezek olyan DNS- vagy RNS-szegmensek, amelyek komplementer molekulaként vannak kialakítva a vírusgenomok kritikus szakaszaihoz, és ezen antiszensz szegmensek ezekhez a célszakaszokhoz való kötődése blokkolja ezen genomok működését. Fomivirsen nevű foszforotioát antiszensz gyógyszert vezettek be, amelyet a citomegalovírus okozta AIDS-betegek opportunista szemfertőzésének kezelésére használnak, és más antiszensz vírusok fejlesztés alatt állnak. Az antiszensz szerkezeti típus, amely a kutatás során különösen értékesnek bizonyult, a morfolino antiszensz.
Translation / ribozymesEdit
Egy másik, a genomika által inspirált vírusellenes technika egy sor gyógyszer alapú ribozimokon, amelyek olyan enzimek, amelyek elválasztják a vírus RNS-t vagy a DNS-t a kiválasztott helyeken. Természetes módon a ribozimokat a vírusgyártási szekvencia részeként használják, de ezeket a szintetikus ribozimokat arra tervezték, hogy az RNS-t és a DNS-t olyan helyeken hasítsák le, amelyek ezeket letiltják. javasoltak, és ribozim vírusellenes szereket fejlesztenek ki a HIV kezelésére. Ennek az ötletnek egy érdekes változata a genetikailag módosított sejtek használata, amelyek testreszabott ribozimokat képesek előállítani. Ez annak a szélesebb körű erőfeszítésnek a része, hogy olyan genetikailag módosított sejteket hozzanak létre, amelyek a gazdaszervezetbe injektálhatók a kórokozók megtámadására, olyan speciális fehérjék létrehozásával, amelyek blokkolják a vírus replikációját a vírus életciklusának különböző szakaszaiban.
Interferencia a transzláció utáni módosításokkal vagy a sejtben a vírusfehérjék célzásával is lehetséges.
proteáz inhibitorokEdit
Egyes vírusok tartalmaznak proteázként ismert enzimet amely szétvágja a vírusfehérje-láncokat, így összeállíthatók a végső konfigurációjukba. A HIV tartalmaz proteázt, és ezért jelentős kutatásokat végeztek annak érdekében, hogy “proteáz inhibitorokat” találjanak a HIV megtámadására annak életciklusának ebben a szakaszában. A proteázgátlók az 1990-es években váltak elérhetővé és hatékonynak bizonyultak, bár szokatlan mellékhatásaik lehetnek, például szokatlan helyeken felhalmozódhatnak a zsírok. A továbbfejlesztett proteáz inhibitorok fejlesztés alatt állnak.
A proteáz inhibitorokat a természetben is látták. A Shiitake gombából (Lentinus edodes) proteázgátlót izoláltunk. Ennek jelenléte magyarázhatja a Shiitake gomba vírusellenes aktivitását in vitro.
Hosszú dsRNS-spirál célzásEdit
A legtöbb vírus hosszú dsRNS-hélixeket produkál a transzkripció és a replikáció során. Ezzel szemben nem fertőzött az emlõs sejtek a transzkripció során általában kevesebb, mint 24 bázispár dsRNS-hélixeket termelnek. A DRACO (kettõs szálú RNS-aktivált kaszpáz oligomerizátor) a kísérleti vírusellenes gyógyszerek csoportja, amelyet eredetileg a Massachusettsi Technológiai Intézetben fejlesztettek ki. Sejtkultúrában a DRACO-ról beszámoltak széles spektrumú hatékonyság számos fertőző vírus, köztük a dengue flavivírus, az Amapari és a Tacaribe arenavirus, a guama bunyavírus, a H1N1 influenza és a rhinovírus ellen, és emellett in vivo influenza ellen is hatékonynak bizonyult elválasztó egerekben. Beszámoltak arról, hogy szelektíven gyors apoptózist indukál vírusokban. A DRACO az apoptózis utolsó lépéseinek egyikén keresztül hat a sejtpusztulásra útvonal, amelyben az intracelluláris apoptózist jelző molekulákat tartalmazó komplexek egyidejűleg több prokaszpázt kötnek meg. A prokaszpázok hasítás útján transzaktiválódnak, további kaszpázokat aktiválnak a kaszkádban, és különféle sejtfehérjéket hasítanak el, ezáltal megölik a sejtet.
AssemblyEdit
A rifampicin az összeszerelési fázisban hat.
Release phaseEdit
A vírus életciklusának utolsó szakasza a befejezett vírusok felszabadulása a gazdasejtből, és ezt a lépést vírusellenes gyógyszerfejlesztők is megcélozták. Az influenza kezelésére nemrégiben bevezetett két zanamivir (Relenza) és oseltamivir (Tamiflu) nevű gyógyszer megakadályozza a vírusrészecskék felszabadulását azáltal, hogy blokkolja az influenza vírusok felszínén található neuraminidáz nevű molekulát, és úgy tűnik, hogy állandó az egész az influenza törzsek széles skálája.
Az immunrendszer stimulálásaEdit
A vírusok elleni közvetlen taktikák helyett a vírusok elleni harc egy másik kategóriája bátorítást jelent a szervezet immunrendszere, hogy megtámadja őket. Egyes ilyen típusú vírusellenes szerek nem egy adott kórokozóra összpontosítanak, hanem arra ösztönzik az immunrendszert, hogy számos kórokozót megtámadjon.
Ennek egyik legismertebb A gyógyszercsoport az interferonok, amelyek gátolják a vírusszintézist a fertőzött sejtekben. Az “interferon alfa” nevű humán interferon egyik formája a hepatitis B és C standard kezelésének részeként jól bevált, és más interferonokat is kezelésekként vizsgálnak különféle betegségek esetén.
Specifikusabb megközelítés az olyan antitestek, fehérjemolekulák szintetizálása, amelyek képesek egy kórokozóhoz kötődni és megjelölni azt az immunrendszer más elemei általi támadás szempontjából. Miután a kutatók azonosítottak egy adott célpontot a kórokozón, szintetizálhatnak azonos “monoklonális” antitesteket, hogy összekapcsolják ezt a célpontot.Most egy monoklonális gyógyszert értékesítenek a csecsemők légúti syncytialis vírusának leküzdése érdekében, és a fertőzött személyektől megtisztított antitesteket a hepatitis B kezelésére is használják.