Szerkesztő megjegyzése: Kommentár Wilson DP, Jacobson TA, Jones PH és mtsai alapján. A lipoprotein használata (a) a klinikai gyakorlatban: biomarker, amelynek ideje elérkezett. Az Országos Lipid Szövetség tudományos nyilatkozata. J Clin Lipidol 2019; 13: 374-92.

Bevezetés

A hagyományos lipid profil évtizedek óta az ateroszklerotikus szív- és érrendszeri betegségek (ASCVD) kockázatértékelésének alappillére. Ez az eszköz még fontosabbá vált, mivel elérhetővé váltak olyan célzott terápiák, mint a sztatinok és újabban az ezetimib és proprotein konvertáz szubtilizin / 9-es típusú kexin (PCSK9) inhibitorok. A lipidkezelés ezen előrelépéseivel és tágabb értelemben a hagyományos kardiovaszkuláris kockázati tényezők megcélzása mellett is sok beteg folyamatos kockázata rámutat arra, hogy más közreműködőket is meg kell vizsgálni, mint lehetséges terápiás célokat. az ASCVD kockázatértékelés jelenlegi stratégiái, és az becslések szerint a világ népességének körülbelül 20% -ában emelkedik. Az Lp (a) kutatásai azt sugallják, hogy hozzáadott értéket képvisel a megelőző orvostudományban, és itt az ideje, hogy a kardiológusok és a szív- és érrendszeri csoport tagjai fontolóra vegyék a rutinszerű gyakorlati alkalmazást. A növekvő bizonyítékok alapján Wilson és munkatársai a közelmúltban közzétettek egy útmutatót az Lp (a) klinikai használatáról az Országos Lipid Szövetségtől, és itt összefoglaljuk munkájuk legfontosabb elemeit.

Mi a lipoprotein (a )?

A lipoprotein (a) egy kis sűrűségű lipoprotein (LDL) részecske, hozzáadott apolipoproteinnel (a) (apo), amely az LDL részecske apoplipoprotein (b) (apo) komponenséhez kapcsolódik egy diszulfid híd. Az Lp (a) szerkezete nagyon heterogén másodlagos a populáción belüli sokféle apo (a) izoformához képest. Etiológiailag túlélési előnyt jelenthetett a sebgyógyulás elősegítésével és a vérzés csökkentésével, különösen a szülés során. Az egyén Lp (a) szintje 80-90% -ban genetikailag meghatározott autoszomális kodomináns öröklődési mintázatban, teljes expresszióval 1-2 éves korig, és felnőttkori szintekkel körülbelül 5 éves korig. Akut gyulladásos állapotokon kívül , az Lp (a) szint az életstílustól függetlenül az egyén életében stabil marad.

A korai adatok összefüggést sugallnak az Lp (a) szint, az ASCVD és a szelepi aorta szűkület (VAS) között, de a pontos patofiziológiai mechanizmus nem teljesen világos. Az egyik jelenlegi elmélet magában foglalja az Lp (a) molekula kétirányú hozzájárulását. Az Apo (a) homológ a plazminogénnel, és in vitro kimutatták, hogy gátolja a fibrinolízist. Ezért hipotetikusan elősegítheti a sérülékeny artériás plakkok trombózisát vagy a szűkületen belüli turbulens áramlást, ami elzáródást okozhat, vagy elősegítheti az embolia képződését a VAS-ban. Az LDL-szerű rész elősegítheti az intim koleszterin lerakódását, de a nagyon magas Lp (a) szinteknél a koleszterintartalom a hagyományos LDL-határértékek alatt van, és valószínűleg kevesebbet járul hozzá. Újabb bizonyítékok arra utalnak, hogy az oxidált foszfolipidek együtt lokalizálódnak az Lp (a) molekulákkal, és együttesen elősegíthetik az endotheliális diszfunkciót, a gyulladást és a meszesedést az érrendszerben.

A magas színvonalú bizonyítékok alátámasztják az Lp (a) szintek és a kardiovaszkuláris eredetű változatok közötti összefüggést. Egy metaanalízis a CHD és az MI megnövekedett kockázatát mutatta > 30 mg / dl (62 nmol / L) koncentrációval, míg az INTERHEART vizsgálat Lp (a) > 50 mg / dl az MI fokozott kockázatával járt (OR 1,48; 95% CI 1,32-1,67; P < 0,001). Ugyanez a metaanalízis a stroke fokozott kockázatát mutatta Lp (a) < 50 mg / dL esetén, egy másik pedig az ischaemiás stroke 2x nagyobb kockázatát jelentette kisebb apo (a) izoformákkal. Az 1. táblázat nagy prospektív, populációalapú vizsgálatok alapján mutatja az emelkedett Lp (a) kockázatát a különböző kardiovaszkuláris állapotokban, és hogy ezeket az összefüggéseket a mendeli randomizációs vizsgálatokban is észlelték. Végül, a genom egészére kiterjedő, a genetikai variációra és a betegség kockázatára összpontosító vizsgálatok azt találták, hogy a magas Lp (a) koncentrációk az ASCVD és a VAS legnagyobb kockázatát jelentik, függetlenül más ismert okoktól és kockázati tényezőktől.

1. táblázat: Az emelkedett Lp (a) szintek hatása a különféle klinikai eredményekre nagy prospektív, populációalapú vizsgálatok alapján, és hogy ezeket a következtetéseket alátámasztották-e nagy Mendeli randomizációs vizsgálatok.

Az Lp (a) mérési és célszintjei

Az Lp (a) klinikai alkalmazásának egyik fő akadálya, hogy mérési és célszintjeit nem szabványosították. Számos rendelkezésre álló vizsgálati jelentés tömeg (mg / dl) eredményez koncentráció (nmol / L) helyett, amely utóbbi az előnyös. Más lipidekkel és lipoproteinekkel ellentétben a két egység közötti közvetlen átalakítás nem lehetséges, mivel a különböző apo (a) izoformákban az ismétlődő egységek változó száma változó, ami a részecskemérettől függően túl- vagy alulbecsülést eredményez. Az alkalmazott vizsgálattól vagy egységektől függetlenül az Lp (a) szintje változó az etnikai csoportok és a betegség állapota szerint, valamint az, hogy friss vagy fagyasztott mintákból készültek-e a mérések, amelyek következetlenné tették a közzétett célszinteket. Szerencsére mindezek leküzdhetők a vizsgálat standardizálásával és a generált mérésekkel. Az iránymutatás azt javasolja, hogy az Lp (a) szinteket koncentrációként (nmol / L) tegyék közzé a WHO / Klinikai Kémiai és Laboratóriumi Orvostudományi Nemzetközi Szövetség másodlagos referencia-kézikönyvével kalibrálva.

A rendelkezésre álló vizsgálatok alapján a iránymutatás ≥100 nmol / L (kb. ≥50 mg / dL) univerzális vágási pontot javasol, amely megközelíti a kaukázusi amerikai populációk 80. percentilisét. Ennek a vágási pontnak a használata azonban továbbra is vita tárgya a lipidközösség számos szakértője között, és ez valószínűleg a szabványosítás hiányából és az epidemiológiai különbségekből fakad. Ezt a vitát képviseli az American Heart Association (ACC) / American Heart Association (AHA) 2018. évi koleszterin-irányelvei, amelyek szerint a magas kockázat ≥125 nmol / L (vagy ≥50 mg / dL). A határértékek változhatnak a további vizsgálatok befejezésével, felismerve, hogy a határérték a kockázat, az etnikum és a társbetegségek függvényében változhat.

Melyik betegnek kell mérnie az Lp (a) értéket?

Ha feltételezzük, hogy hozzáférünk egy WHO által szabványosított vizsgálathoz, a kiválasztott betegek számára előnyös lehet az Lp (a) teszt egy közös döntéshozatali megbeszélés után. kész. Ezen iránymutatás alapján az Lp (a) mérése ésszerű lehet azoknál a betegeknél, akiknek korai ASCVD-je van (korai ASCVD), vagy akiknek első fokú a rokona (különösen, ha alacsony kockázatúnak tartják), és súlyos hiperkoleszterinémiában (LDL-C ≥190 mg / kg). dL). Ezeknek a betegeknek a vizsgálata kiválthatja a terápia eszkalációját, az alábbiakban leírtak szerint. További indikációkat, ahol a vizsgálat indokolt lehet, a 2. táblázat sorolja fel, különös tekintettel azokra a betegekre, ahol a sztatinokra adott LDL-C válasz a vártnál alacsonyabb, vagy határhatáros betegeknél (5% – ≤ 7,5% 10 éves ASCVD kockázat), akik különösen érdekeltek az ASCVD kockázatának csökkentésében.

2. táblázat: Olyan populációk, ahol az Lp (a) tesztelés ésszerű lehet a jelenlegi bizonyítékok alapján.

Olyan tanulmányok, mint egy JUPITER (A sztatinok használatának indoklása a megelőzésben: A rozuvasztatint kiértékelő intervenciós kísérlet) alelemzés azt mutatja, hogy Lp (a) erősen megjósolja a kockázatot, ha továbbra is magas a statin kezelés alatt álló betegeknél. Azonban nincs rendelkezésre álló adat, amely szerint az izolált, megemelkedett Lp (a) kezelése jobb klinikai eredményekhez vezetne. Ha és amikor a célzott Lp (a) kezelés elérhetővé válik, akkor ésszerű lehet fiatalon elkezdeni az általános szűrést annak megállapítása érdekében, hogy jeleznek-e korábbi megelőző intézkedéseket.

Érdekes, hogy akutabb hatása lehet, mivel a jelenlegi bizonyítékok összefüggést mutatnak az emelkedett Lp (a) és az ischaemiás stroke között fiatalkorban. Ezért ésszerű lehet mérni az Lp (a) értéket fiataloknál, akiknél genetikailag igazolt vagy klinikailag gyanítható a családi hiperkoleszterinémia (FH), az első fokú rokon korai ASCVD-vel szenvedő családjában vagy iszkémiás stroke-ban szenvednek, vagy szülőnél / testvérnél magas Lp-értéket tapasztalnak. a). Tekintettel azonban arra, hogy az Lp (a) szintek az egész életen át stabilak maradnak az akut gyulladáson kívül, jelenleg nincs sok szerepe az Lp (a) szintek soros mérésének.

Hogyan kezeljük Emelkedett Lp (a)?

Annak ellenére, hogy az emelkedett Lp (a) és az ASCVD között megfigyelt összefüggések vannak, még nem kellett randomizált, kontrollált vizsgálatot végezni annak megállapítására, hogy az Lp (a) célzott csökkentése javítja-e a klinikai eredményeket. , a jelenleg elérhető terápiák Lp (a) -csökkentő hatását vizsgálták.

A jelenleg rendelkezésre álló megelőző terápiák közül csak korlátozott számban lehet hatékonyan csökkenteni az Lp (a) -ot.Az evolocumab pivotális vizsgálatában (FOURIER – További kardiovaszkuláris eredmények, amelyeket PCSK9 gátlással vizsgáltak emelkedett kockázatú alanyokban) egy PCSK9 gátló, Lp (a) 27% -kal csökkent, és a legnagyobb káros kardiovaszkuláris események (MACE) megfigyelt csökkenése volt a legnagyobb azok számára, akik a legmagasabb alapszintű Lp (a) szinttel rendelkeznek. Hasonlóképpen, az alirocumab (az ODYSSEY OUTCOMES-ban – A kardiovaszkuláris eredmények értékelése és az akut koronária-szindróma értékelése az Alirocumab-kezelés alatt) fokozta a MACE csökkenést azoknál az egyéneknél, akiknél magasabb az alap Lp (a) szint. Bár ezek az eredmények biztatóak, a PCSK9 inhibitorok hatása az Lp (a) -ra meglehetősen szerény, és további elemzésre van szükség, mielőtt a PCSK9-inhibitorok Lp (a) -célzott terápiának ajánlhatók.

Aferézis fontolóra vehető bizonyos betegeknél. Nagyon hatékony az Lp (a) szint csökkentésében, de költséges és nehézkes eljárás, amelyre nehéz biztosítási fedezetet szerezni. Csak a leginkább refrakter betegek számára van fenntartva, és az ismert rizikófaktorok bizonyított terápiákkal történő optimális kontrollja után kell folytatni. Németországban úgy tűnt, hogy az aferézis 70% -kal csökkenti a MACE-t azoknál a betegeknél, akiknek visszatérő ASCVD-eseményei vannak, emelkedett Lp (a) értékkel, függetlenül az LDL-C-szinttől.

Fontos, hogy számos általánosan alkalmazott megelőző stratégia hatástalan. Különösen az életmódbeli változások, beleértve az étrendet és a testmozgást, nem csökkentik az Lp (a) értéket. A sztatinokra vonatkozó korai adatok vegyes eredményeket mutattak, néhány tanulmány arra utal, hogy ezek akár az Lp (a) növekedéséhez is vezethetnek. A korabeli tanulmányok azonban azt mutatják, hogy a sztatinterápia önmagában befolyásolja az Lp (a) szintet; bár fontos, azoknak, akiknél továbbra is magas a statin Lp (a) szintje, fokozott az ASCVD kockázata, még akkor is, ha az LDL-C szint javul. A hormonpótló terápia csökkenti az Lp (a) értéket, de alkalmazását korlátozza a nemkívánatos események túlzott növekedése. A niacin az Lp (a) értéket 23% -kal csökkenti, de nem javította az ASCVD eredményeit az AIM HIGH (Niacin Plus Statin to Prevention Vascular Events) és HPS2 THRIVE (HDL kezelése az érrendszeri események előfordulásának csökkentése érdekében) vizsgálatok alapján. Noha egyesek tolerálják, a niacin jelentős mellékhatásokkal is jár. Ezenkívül hatékonysága korlátozott azoknál, akik a legnagyobb haszonnal járhatnak (kis izoformméret és a legmagasabb kiindulási Lp-szint).

A rendelkezésre álló adatok alapján a szerzők egy közepes vagy nagy intenzitású sztatin-kezelés megkezdését javasolják. 40-75 éves felnőtteknél, akiknek 10 éves ASCVD-kockázata 7,5% és ≤20% között volt, Lp (a) ≥100 nmol / L mellett. Mint ez már általában megtörtént, a magas kockázatú betegeket, akiknek LDL-C értéke ≥ 70 mg / dl (nem HDL-C ≥ 100 mg / dl) és az Lp (a) ≥ 100 nmol / L maximálisan tolerálható sztatinon kell mérlegelni, intenzív terápiák (ezetimibe és PCSK9 inhibitorok) az LDL-C szint csökkentésére.

Jelenleg olyan új terápiákat vizsgálnak, amelyek szelektíven megcélozzák az Lp (a) -t. Az AKCEA apo (a) -LRx, egy apo (a) antiszensz oligonukleotid, 2-es fázisú vizsgálata 80% -ig redukálta az Lp (a) -ot. A 3. fázisú tanulmányt tervezik. Ezenkívül ígéretes in vitro adatokkal rendelkezik egy oxPL antitest, amely megköti és inaktiválja az Lp (a) pro-osteogén aktivitását. Bár ezek a terápiák ígéretesek, további kutatásokat igényelnek, mielőtt a mainstream terápiákká válnának.

Következtetés

A lipoprotein (a) izgalmas új biomarkert jelent a lipidológia és a megelőző kardiológia területén. Az emelkedett Lp (a) ok-okozati összefüggésben van az ASCVD-vel, és a specifikus betegek vizsgálata segíthet a megelőző intézkedések megfelelő intenzitásának kialakításában. A szabványosítás hiánya és a rendelkezésre álló adatok heterogenitása miatt azonban az optimális határértékek továbbra is heves viták forrása. A klinikai ellátás jelenlegi fókusza a hagyományos rizikófaktor-szabályozás a magas Lp (a) betegeknél, mivel a célzott kezelési lehetőségek korlátozottak. Az új Lp (a) -t célzó terápiákat aktívan vizsgálják, és ha sikeresek lesznek, az elsődleges és a másodlagos megelőzés fontos elemévé válhatnak.

Klinikai témák: Akut koszorúér-szindrómák, cukorbetegség és kardiometabolikus betegségek, diszlipidémia, megelőzés, valvuláris szívbetegség , ACS és szívbiomarkerek, fejlett lipid tesztek, homozigóta családi hiperkoleszterinémia, lipid anyagcsere, nonstatinok, új szerek, primer hiperlipidémia, sztatinok, diéta

Kulcsszavak: Dyslipidemias, Akut koszorúér szindróma, American Heart Association, Antitestek, Monoklonális , Aortabillentyű szűkület, Apolipoproteinek A, Apolipoproteinek B, vérkomponens eltávolítás, agyi iszkémia, biológiai markerek, szív- és érrendszeri betegségek, koleszterin, kémia, klinikai, szűkület, patológiás, komorbiditás, diéta, diszulfidok, döntéshozatal, etnikai csoportok, fibrinolízis, genom- Széles körű vizsgálat, genetikai variáció, hormonpótló terápia, hidroxi-metil-glutaril-CoA reduktáz inhibitorok, hiperkoleszterinémia, II-es típusú hiperlipoproteinémia, gyulladás, öröklődési minták, életmód, biztosítási fedezet kor, lipoprotein (a), lipoproteinek, LDL, niacin, oligonukleotidok, antiszensz, részecskeméret, foszfolipidek, plazminogén, prospektív tanulmányok, fehérje-izoformák, véletlenszerű allokáció, kockázati tényezők, kockázatértékelés, másodlagos megelőzés, stroke, trombózis, Egészségügyi Világszervezet, Subtilisins

< Vissza a hirdetésekhez