Számos betegségnél a framehift mutációk az ok legalább részeként szerepelnek. Az elterjedt mutációk ismerete szintén segíthet a betegség diagnosztizálásában. Jelenleg próbálkoznak a framehift mutációk előnyös alkalmazásával a betegségek kezelésében, megváltoztatva az aminosavak olvasási keretét.
A mutációk gyakorisága a 17. kromoszómán található BRCA1 génen
Gyakoriság mutációk a BRCA2 génen a 13. kromoszómán
CancerEdit
A kereteltolásos mutációk ismert tényezők vastagbélrákban, valamint egyéb mikroszatellit instabilitással járó rákokban. Amint azt korábban elmondtuk, a frame-shift mutációk nagyobb valószínűséggel fordulnak elő az ismétlődő szekvencia régiójában. Ha a DNS-eltérés javítása nem oldja meg a bázisok hozzáadását vagy törlését, akkor ezek a mutációk nagyobb valószínűséggel patogének. Ez részben azért lehet, mert a daganatnak nem mondják el, hogy hagyja abba a növekedést. Az élesztővel és baktériumokkal végzett kísérletek segítenek megmutatni a mikroszatellitek azon tulajdonságait, amelyek hozzájárulhatnak a hibás DNS-eltérések helyrehozásához. Ide tartozik a mikroszatellit hossza, a genetikai anyag felépítése és az ismétlések tisztasága. Kísérleti eredmények alapján a hosszabb mikroszatelliteknél magasabb a frame-shift mutációk aránya. A szomszédos DNS szintén hozzájárulhat a frame-shift mutációkhoz. A prosztatarákban a framehift mutáció megváltoztatja a nyitott olvasási keretet (ORF) és megakadályozza az apoptózis bekövetkezését. Ez a tumor szabályozatlan növekedéséhez vezet. Míg vannak olyan környezeti tényezők, amelyek hozzájárulnak a prosztatarák progressziójához, van egy genetikai összetevő is. A kódoló régiók mutációinak azonosítása során 116 genetikai variánst fedeztek fel, köztük 61 frame-shift mutációt. A 17. kromoszómán több mint 500 olyan mutáció található, amelyek szerepet játszanak a mell- és petefészekrák kialakulásában a BRCA1 génben, amelyek közül sok kereteltolódású.
Crohn-kórEdit
A Crohn-betegség összefüggésben áll a NOD2 génnel. A mutáció egy citozin inszerciója a 3020 pozícióban. Ez egy idő előtti stop kodonhoz vezet, amely lerövidíti az állítólag átírandó fehérjét. Amikor a fehérje képes normálisan kialakulni, reagál a bakteriális liposzacharidokra, ahol a 3020insC mutáció megakadályozza a fehérje reagálását.
Cisztás fibrózisEdit
A cisztás fibrózis (CF) betegség a CF transzmembrán vezetőképesség-szabályozó (CFTR) gén mutációi alapján. Több mint 1500 mutációt azonosítottak, de nem mindegyik okozza a betegséget. A cisztás fibrózis legtöbb esete az ∆F508 mutáció eredménye, amely a teljes aminosavat törli. A CF, CF1213delT és CF1154-insTC diagnosztizálásában két frame-shift mutáció érdekes. Mindkét mutáció általában legalább egy másik mutációval párhuzamosan fordul elő. Mindkettő a tüdő működésének kismértékű csökkenéséhez vezet, és a vizsgált betegek körülbelül 1% -ánál fordul elő. Ezeket a mutációkat Sanger-szekvenálás útján azonosítottuk. A nonsyncytiumot kiváltó törzsek leggyakrabban HIV-betegeknél mutatkoznak meg, szemben az AIDS-esekkel. A CCR5 32 bázispár-delécióját mutációként azonosították, amely tagadja a HIV-fertőzés valószínűségét. Ez a régió az ORF nyitott leolvasókereten tartalmaz egy frame-shift mutációt, amely egy idő előtti stop kodonhoz vezet. Ez in vitro a HIV-coreceptor funkció elvesztéséhez vezet. A CCR5-1 vad típusú, a CCR5-2 pedig a mutáns allél. A CCR5 heterozigóta mutációval rendelkezők kevésbé voltak érzékenyek a HIV kialakulására. Egy tanulmányban a HIV-vírusnak való magas kitettség ellenére nem volt olyan homozigóta a CCR5 mutációra nézve, amely pozitív HIV-tesztet mutatott volna.
Tay – Sachs-kórEdit
A Tay – Sachs-betegség a központi idegrendszert érintő halálos betegség. Leggyakrabban csecsemőknél és kisgyermekeknél fordul elő. A betegség progressziója az anyaméhben kezdődik, de a tünetek csak körülbelül 6 hónapos korban jelentkeznek. A betegségre nincs gyógymód. Ismert, hogy a β-hexosaminidase A (Hex A) gén mutációi befolyásolják a Tay-Sachs kezdetét, 78 különböző típusú mutációt írtak le, amelyek közül 67 ismert, hogy betegséget okoz. A megfigyelt mutációk többsége (65/78) egyetlen bázis szubsztitúció vagy SNP, 11 deléció, 1 nagy és 10 kicsi és 2 inszerció. A megfigyelt mutációk közül 8 a képeltolás, 6 deléció és 2 inszerció. A 4 bázispár beillesztést a 11. exonba a Tay-Sachs-kór jelenlétének 80% -ában figyelték meg az askenázi zsidó populációban. A kereteltolásos mutációk egy korai stop kodonhoz vezetnek, amelyről ismert, hogy szerepet játszik a csecsemők betegségében.Úgy tűnik, hogy a késleltetett betegség kialakulását 4 különböző mutáció okozza, az egyik egy 3 bázis páros deléció.
Smith – Magenis-szindrómaEdit
A Smith – Magenis-szindróma (SMS) egy komplex szindróma, értelmi fogyatékosság, alvászavar, viselkedési problémák, valamint számos koponya-, csont- és zsigeri rendellenesség. Az SMS-esetek többségében ~ 3,5 Mb közös deléció található, amely magában foglalja a retinsav által indukált-1 (RAI1) gént. Más esetek az SMS fenotípus változékonyságát mutatják be, amelyet korábban nem mutattak ki a RAI1 mutációra, ideértve a halláskárosodást, az önsértő magatartás hiányát és az enyhe globális késéseket. Az RAI1 szekvenálása egy heptamericC-traktus (CCCCCCC) mutációját mutatta ki a 3. exonban, ami frame-shift mutációkat eredményezett. A RAI1-ben a poli C-traktusokban előforduló hét képváltási mutáció közül négy (~ 57%) előfordul ezen a heptamer C-traktuson. Az eredmények azt mutatják, hogy ez a heptamer C-traktus egy preferenciális rekombinációs hotspot inszerció / deléció (SNindels), és ezért elsődleges célpont az RAI1 mutációval gyanús betegeknél.
Hypertrophic cardiomyopathyEdit
A hipertrófiás kardiomiopátia a fiatalok – köztük az edzett sportolók – hirtelen halálának leggyakoribb oka, és a szívszarcomér fehérjéit kódoló gének mutációi okozzák. A Troponin C gén (TNNC1) mutációi a hipertrófiás kardiomiopátia ritka genetikai okai. Egy nemrégiben készült tanulmány azt mutatta, hogy a Troponin C-ben egy frame-shift mutáció (c.363dupG vagy p.Gln122AlafsX30) okozta a hypertrophiás kardiomiopátiát (és hirtelen szívhalált) egy 19 éves férfiban.
CuresEdit
A framehift mutációk okozta betegségek gyógyításának megtalálása ritka. Ennek kutatása folyamatos. Ilyen például az elsődleges immunhiány (PID), egy örökletes állapot, amely a fertőzések növekedéséhez vezethet. 120 gén és 150 mutáció játszik szerepet az elsődleges immunhiányban. A szokásos kezelés jelenleg a génterápia, de ez nagyon kockázatos kezelés, és gyakran más betegségekhez is vezethet, például leukémiához. A génterápiás eljárások magukban foglalják a cink fringer nukleáz fúziós fehérje módosítását, a mutáció mindkét végének lehasítását, ami viszont eltávolítja a szekvenciából. Az antiszensz-oligonukleotid által közvetített exon-kihagyás a Duchenne-féle izomdisztrófia másik lehetősége. Ez a folyamat lehetővé teszi a mutáció áthaladását, így a szekvencia többi része keretben marad, és a fehérje funkciója érintetlen marad. Ez azonban nem gyógyítja meg a betegséget, csak a tüneteket kezeli, és csak szerkezeti fehérjékben vagy más ismétlődő génekben praktikus. A javítás harmadik formája a revertáns mozaik, amely természetesen előfordul, ha fordított mutációt vagy mutációt hoz létre egy második helyen, amely korrigálja az olvasási keretet. Ez a reverzió történhet intragén rekombinációval, mitotikus génkonverzióval, a második hely DNS csúszásával vagy helyspecifikus reverzióval. Ez számos betegségben lehetséges, például X-kapcsolt súlyos kombinált immunhiány (SCID), Wiskott – Aldrich-szindróma és Bloom-szindróma esetén. Nincsenek olyan gyógyszerek vagy egyéb farmakogenomikai módszerek, amelyek segítenék a PID-ket.
A Bork által kiadott európai szabadalom (EP1369126A1) 2003-ban rögzíti a daganatok megelőzésére, valamint a rákok és megelőző szerek – például a DNS – gyógyító kezelésére szolgáló módszert. – nem megfelelő javítási hiányos (MMR) sporadikus daganatok és HNPCC-vel összefüggő daganatok. Az ötlet az, hogy immunterápiát alkalmazzunk daganatspecifikus kereteltolásos mutációból származó peptidek kombinatorikus keverékeivel, hogy kiváltsuk a citotoxikus T-sejt választ, amely kifejezetten a tumorsejtek ellen irányul.