KLINIKAI FARMAKOLÓGIA
Hatásmechanizmus
Az IMDUR termék az ISMN, az izoszorbid-dinitrát fő aktív metabolitjának orális nyújtott hatóanyag-leadású készítménye; A dinitrát klinikai aktivitásának nagy része a mononitrátnak tulajdonítható. .A vénák tágulása elősegíti a vér perifériás összegyűjtését, csökkenti a vénába történő visszatérést a szívbe, ezáltal csökkentve a bal kamrai végdiasztolés nyomást és a pulmonalis kapilláris éknyomást (előterhelés). Az arterioláris relaxáció csökkenti a szisztémás érellenállást, a szisztolés artériás nyomást és az átlagos artériás nyomást (utóterhelés). A koszorúerek tágulata is előfordul. Az előterhelés-csökkentés, az utóterhelés-csökkentés és a szívkoszorúér-dilatáció relatív jelentősége továbbra sem meghatározott.
Farmakodinamika
A legtöbb krónikusan alkalmazott gyógyszer adagolási rendjét úgy tervezték, hogy a plazmakoncentrációkat folyamatosan nagyobb legyen, mint egy minimálisan hatékony koncentráció. Ez a stratégia nem megfelelő szervetlen nitrát. Számos jól kontrollált klinikai vizsgálat során testedzést alkalmaztak a folyamatosan leadott nitrátok theantianginalis hatékonyságának felmérésére. Ezeknek a vizsgálatoknak a nagy többségében a hatóanyagok nem voltak megkülönböztethetők a placebótól 24 óra (vagy kevesebb) folyamatos kezelés után. A tolerancia dózisemeléssel történő elérésére tett kísérletek, még azoknál az adagoknál is, amelyek jóval meghaladják az akutan felhasználtakat, következetesen kudarcot vallottak. Az antianginális hatékonyságuk csak azután áll helyre, hogy a nitrátok több órán át nem voltak jelen a testben. Az IMDUR tabletta 42 napos hosszú távú használat során napi 120 mg egyszeri adagolással tovább javította az edzés teljesítményét az adagolás után 4 órával és 12 órával, de a saját hatásai (bár jobbak, mint a placebónál) kisebbek vagy a legjobb esetben megegyeznek a az első 60 mg-os adag.
Farmakokinetika és anyagcsere
Az ISMN oldatként vagy azonnal felszabaduló tablettákként történő orális beadása után az ISMN maximális plazmakoncentrációja 30-60 perc alatt érhető el. abszolút biohasznosulása körülbelül 100%. Intravénás beadás után az ISMN körülbelül 9 perc alatt eloszlik a test teljes vizében, körülbelül 0,6-0,7 l / kg eloszlási térfogattal. Az izoszorbid-mononitrát körülbelül 5% -ban kötődik az emberi plazmafehérjékhez, és eloszlik a vérsejtekben és a nyálban. Az izoszorbid-mononitrátot elsősorban a máj metabolizálja, de az orális izoszorbid-dinitráttal ellentétben ez nem esik át az első lépésben. Az izoszorbid-mononitrátot izoszorbiddá denitrálva és mononitrátként glükuronidálva ürítik, a beadott dózis 96% -a ürül a vizelettel 5 napon belül, és csak körülbelül 1% -a ürül a székletben. Legalább hat különböző vegyületet detektáltak inurinnal, a dózis körülbelül 2% -a változatlan gyógyszerként és legalább öt metabolit formájában ürül. A temetabolitok farmakológiailag nem aktívak. A vesekiválasztás a teljes testtisztaságnak csak mintegy 4% -át teszi ki. Az ISMN átlagos plazma eliminációs felezési ideje körülbelül 5 óra.
Az ISMN eloszlását különböző fokú veseelégtelenségben, májcirrózisban vagy orcardialis diszfunkcióban szenvedő betegeknél értékelték, és hasonlónak találták a egészséges alanyok. Az ISMN eliminációs felezési ideje nem hosszabbodott meg, és krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nem fordult elő gyógyszerek felhalmozódása többszöri orális adagolás után. egyszeri és többadagos adagolást követően. E tanulmányok adatai azt sugallják, hogy az IMDUR tabletta formájában alkalmazott ISMN farmakokinetikája hasonló a normál, egészséges önkéntesek és az angina pectorisban szenvedő betegek között. Egy- és többadagos vizsgálatokban az ISMN farmakokinetikája dózisarányos volt 30 mg és 240 mg között.
Többszörös dózisú vizsgálatban az életkor hatása a 60 mg és 120 IMDUR farmakokinetikai profiljára mg (2 × 60 mg) értékét ≥45 éves betegeknél értékelték. A tanulmány eredményei azt mutatják, hogy az ISMN farmakokinetikai változóinak bármelyikében szignifikáns különbségek vannak az idős (≥65 éves) és a fiatalabb (45–64 éves) egyének között a 60 mg-os IMDUR dózisban. A 120 mg IMDURTabletta (2 × 60 mg tabletta 24 óránként, 7 napig) adagolása dózisarányos Cmax és AUC növekedést eredményezett, a Tmax vagy a terminális felezési idő változása nélkül. Az idősebb csoport (65-74 évesek) 30% -kal alacsonyabb látszólagos orális clearance-t (Cl / F) mutatott a magasabb, azaz 120 mg-os dózist követően, összehasonlítva a fiatalabb (45-64 éves) dózissal; A Cl / F nem különbözött a két csoport között a 60 mgregimen után.Míg a Cl / F független volt a dózistól a fiatalabb csoportban, az idősebb csoport kissé alacsonyabb Cl / F-t mutatott a 120 mg-os adagot követve a 60 mg-os kezeléshez képest. A két korcsoport közötti különbségek azonban nem voltak statisztikailag szignifikánsak. Ugyanebben a vizsgálatban a nők enyhe (15% -os) csökkenést mutattak a clearance-ben, amikor az adagot megemelték. A nők magasabb AUC-értéket és Cmax-ot mutattak, mint a férfiak, de ezeket a különbségeket a két csoport közötti testtömeg-különbségek magyarázták. Amikor az adatokat az életkor mint változó felhasználásával elemeztük, az eredmények azt mutatták, hogy az ISMN egyik farmakokinetikai változójában sem volt szignifikáns különbség az idősebb (≥65 éves) és a fiatalabb (45-64 éves) egyének között. Ennek a vizsgálatnak az eredményeit azonban körültekintően kell vizsgálni, mivel az egyes korcsoportokban az alanyok száma kicsi, és ennek következtében nincs elegendő statisztikai erő.
A következő táblázat összefoglalja az ISMN legfontosabb farmakokinetikai paramétereit egyszeri és az ISMN orális oldat vagy IMDUR tabletta többszörös beadását: különböző tanulmányok, amelyek “könnyű” reggelit vagy magas kalóriatartalmú, magas zsírtartalmú reggelit tartalmaznak. E vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy az egyidejű táplálékfogyasztás csökkentheti az ISMN felszívódásának sebességét (a Tmax növekedését), de nem befolyásolja az abszorpció mértékét (AUC).
Klinikai vizsgálatok
Kontrollált vizsgálatok IMDUR tablettákkal akut és krónikus adagolást követően antianginális aktivitást mutattak. Az IMDUR tabletták napi egyszeri, kora reggel történő beadása a beadás után legalább 12 órás antianginális aktivitást biztosított.
Egy placebo-kontrollos párhuzamos vizsgálatban 30, 60, 120 és 240 mg IMDUR tablettát alkalmaztak. naponta egyszer, legfeljebb 6 hétig. A randomizálás előtt minden beteg befejezett egy 1-3 hetes egyvakos placebó fázist a nitrát reakciókészség és a teljes futópad idő reprodukálhatóságának bizonyítása érdekében. A Bruce Protokoll használatával végzett testtűrési teszteket a reggeli adag előtt és után 4 és 12 órával végezték el. a kettős-vak periódus 1., 7., 14., 28. és 42. napja. A 30 és 60 mg IMDUR tabletta (csak akutan értékelt dózisok) az első dózis beadása után 4 és 12 órával szignifikáns növekedést mutattak a teljes futópad időzítőjénél a placebóhoz képest a kiindulási értékhez képest. A 42. napon az IMDUR tabletta 120 és 240 mg-os adagja jelentősen megnövelte a futópad teljes idejét az adagolás utáni 4. és 12. órában, de a 42. napon a 30 és 60 mg-os dózisok már nem különböztek meg a placebótól. A krónikus adagolás során a visszapattanás egyetlen IMDUR-kezelési csoportban sem figyeltek meg.
Két másik vizsgálat összesített adatai, amelyekben krónikus, stabil anginában szenvedő betegeknél randomizált, kettős kezeléssel hasonlították össze a napi egyszeri 60 mg-os IMDUR-tablettákat, az ISDN 30 mg-os QID és a placebó QID-ket. vak, háromirányú keresztirányú tervezés statisztikailag szignifikáns növekedést talált az IMDURTabletták testmozgási tolerancia idejében a placebóhoz képest a 4., 8. és 12. órában, valamint az ISDN-ben a 4. órában. A 14. napon a testmozgás tolerancia növekedése, bár statisztikailag szignifikáns a placebóhoz képest, kb. ennek a fele a tárgyalás 1. napján.