Hypothalamus – hipofízis – mellékvese tengely

Stressz és betegségEdit

A HPA tengely részt vesz a neurobiológiában. hangulati rendellenességek és funkcionális betegségek, beleértve a szorongásos rendellenességet, a bipoláris rendellenességet, az álmatlanságot, a poszttraumás stressz rendellenességét, a határos személyiségzavarot, az ADHD-t, a súlyos depressziós rendellenességet, a kiégést, a krónikus fáradtság szindrómát, a fibromyalgiát, az irritábilis bél szindrómát és az alkoholizmust. Az antidepresszánsok, amelyeket ezekre a betegségekre szoktak felírni, a HPA tengely működésének szabályozását szolgálják.

A nemi különbségek az emberekben elterjedtek a pszichiátriai stresszhez kapcsolódó rendellenességek, például szorongás és depresszió tekintetében, ahol a nők ezeket tapasztalják. rendellenességek, mint a férfiak. Különösen rágcsálóknál kimutatták, hogy a nőstényeknek hiányozhat a stressz elviselésének és feldolgozásának képessége (különösen krónikus stressz esetén) a GR expresszió lehetséges lefelé történő szabályozása, valamint az FKBP51 kötő fehérje hiánya miatt a citoszolban. A HPA tengely folyamatos aktiválásával ez magasabb stressz és rendellenességek előfordulásához vezethet, amelyek csak súlyosbodnak krónikus stressz esetén. Különösen rágcsálóknál a nőstények nagyobb mértékben aktiválják a HPA tengelyt a stresszt követően, mint a hímek. Ezek a különbségek valószínűleg a nemi szteroidok, például a tesztoszteron és az ösztrogén ellentétes hatásai miatt is felmerülnek. Az ösztrogén a stressz által aktivált ACTH és CORT szekréció fokozására szolgál, míg a tesztoszteron csökkenti a HPA tengely aktiválódását, és gátolja az ACTH és a CORT stresszre adott válaszokat. Ugyanakkor további vizsgálatokra van szükség ezen nemek közötti különbségek alapjainak jobb megértéséhez.

Kísérleti tanulmányok számos különböző stressztípust és ezeknek a HPA tengelyre gyakorolt hatásait vizsgálták sokféle körülmények között. A stresszorok sokfélék lehetnek – patkányokon végzett kísérleti vizsgálatok során gyakran különbséget tesznek a “társadalmi stressz” és a “fizikai stressz” között, de mindkét típus aktiválja a HPA tengelyt, bár különböző utakon. Számos monoamin neurotranszmitter fontos a HPA tengelyének szabályozásában, különösen a dopamin, a szerotonin és a noradrenalin (noradrenalin). Bizonyíték van arra, hogy az oxitocin növekedése, például pozitív társadalmi interakciók eredményeként, elnyomja a HPA tengelyt, és ezáltal ellensúlyozza a stresszt, elősegítve a pozitív egészségügyi hatásokat, például a sebgyógyulást.

A HPA tengely jellemző emlősök és más gerincesek. Például a halak stresszét vizsgáló biológusok kimutatták, hogy a társadalmi alárendeltség krónikus stresszhez vezet, ami az agresszív interakciók csökkenéséhez, az ellenőrzés hiányához és az uralkodó halak állandó fenyegetéséhez vezet. Úgy tűnt, hogy a szerotonin (5HT) az aktív neurotranszmitter, amely részt vesz a stresszválaszok közvetítésében, és a szerotonin növekedése összefügg a megnövekedett plazma α-MSH szinttel, amely a bőr sötétedését (társadalmi jelet eredményezi a lazacoid halakban), a HPA tengely aktiválódását és az agresszió gátlása. Az LHT-triptofán, az 5HT prekurzor aminosav felvétele a szivárványos pisztráng takarmányába kevésbé agresszív és kevésbé reagál a stresszre. A tanulmány azonban megemlíti, hogy az étrendi L-triptofán nem befolyásolta a plazma kortizolt. Kimutatták, hogy az LY354740 gyógyszer (más néven Eglumegad, a 2. és 3. metabotrop glutamát receptor agonistája) zavarja a HPA tengelyt, és ennek a gyógyszernek az orális beadása jelentősen csökkentette a kortizolszintet a motorházfedél makákókban ); az LY354740 akut infúziója a yohimbine által kiváltott stresszválasz jelentős csökkenését eredményezte ezekben az állatokban.

Embereken végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a HPA tengely a stressz típusától, a az ember válasza a stresszre és egyéb tényezőkre. Azok a stresszállapotok, amelyek ellenőrizhetetlenek, veszélyeztetik a testi épséget vagy traumát hordoznak, általában magas, lapos napi kortizol-felszabadulási profillal rendelkeznek (reggel a normálnál alacsonyabb kortizolszint és magasabb – mint a normál szint este), ami a napi kortizol felszabadulás magas szintjét eredményezi. Másrészt az irányítható stresszorok általában a normálnál magasabb reggeli kortizolt termelnek. A stressz hormon felszabadulása fokozatosan csökken a stressz bekövetkezése után. A poszttraumás stressz rendellenességében a normálnál alacsonyabb a kortizol felszabadulás, és úgy gondolják, hogy a stresszre adott tompított hormonális válasz hajlamosíthatja az embert a PTSD kialakulására.

Ez is ismert n, hogy a HPA tengely hormonjai összefüggenek bizonyos bőrbetegségekkel és a bőr homeosztázisával. Bizonyított bizonyíték van arra, hogy a HPA-tengely hormonjai összekapcsolhatók bizonyos stresszel összefüggő bőrbetegségekkel és bőrdaganatokkal.Ez akkor történik, amikor a HPA tengely hormonjai hiperaktívvá válnak az agyban.

Stressz és fejlődésEdit

Prenatális stresszEdit

Bizonyíték van arra, hogy a prenatális stressz befolyásolhatja a HPA szabályozását. Állatkísérletekben kimutatták, hogy a prenatális stressznek való kitettség hiperreaktív HPA stresszválaszt okoz. A prenatálisan stresszben szenvedő patkányoknál a kortikoszteron alapszintje megnövekedett, és a kortikoszteron rendellenes cirkadián ritmusa felnőttként nőtt. Ezenkívül hosszabb időt igényelnek, hogy a stresszhormon szintje visszatérjen a kiindulási szintre, mind akut, mind hosszan tartó stresszorok hatásának kitéve. A prenatálisan megterhelt állatoknál a vér glükózszintje abnormálisan magas, és a glükokortikoid receptorok száma kevesebb a hippokampuszban. Emberekben a terhesség alatt elhúzódó anyai stressz az intellektuális tevékenység és a nyelvi fejlődés enyhe károsodásával jár együtt gyermekeiknél, valamint olyan viselkedési rendellenességekkel, mint a figyelemhiány, a skizofrénia, a szorongás és a depresszió; az ön által jelentett anyai stressz magasabb ingerlékenységgel, érzelmi és figyelmi problémákkal jár.

Egyre több bizonyíték van arra, hogy a prenatális stressz befolyásolhatja az emberek HPA-szabályozását. A prenatálisan stresszelt gyermekeknél megváltozott kortizolritmus mutatkozhat. Például számos tanulmány összefüggést talált az anyák terhesség alatti depressziója és a gyermekkori kortizol szint között. A prenatális stressz a depresszió iránti hajlamra és a gyermekkori rövid figyelemre is vonatkozik. Nincs egyértelmű jelzés arra vonatkozóan, hogy a prenatális stressz okozta HPA-diszreguláció megváltoztathatja a felnőttek viselkedését. állatmodellekben. Az enyhe vagy közepesen súlyos stresszoroknak való kitettség az élet korai szakaszában kimutatta, hogy fokozza a HPA szabályozását és elősegíti az egész életen át tartó stresszel szembeni ellenálló képességet. Ezzel szemben a korai életkorú extrém vagy tartós stressz expozíció hiperreaktív HPA tengelyt indukálhat, és hozzájárulhat a stressz egész életen át tartó sérülékenységéhez. Egy széles körben megismételt kísérletben azoknál a patkányoknál, akiket az élet első két hetében a gyakori emberi kezelés mérsékelt stressznek tett ki, felnőttként csökkent a hormonális és viselkedési HPA által közvetített stresszválasz, míg az elhúzódó anyai elválasztási időszakok extrém stresszének kitett patkányok fokozott fiziológiai és viselkedési stresszválasz felnőttként.

Számos mechanizmust javasoltak ezeknek a megállapításoknak a magyarázatára a korai életkorban bekövetkező stressz-expozíció patkány modelljeiben. A fejlődés során lehet egy kritikus periódus, amelynek során a véráramban lévő stressz hormonok szintje hozzájárul a HPA tengely állandó kalibrálásához. Egy kísérlet kimutatta, hogy még környezeti stresszorok hiányában is, a kortikoszteron közepes szintjének korai életkorban történő kitettsége felnőtt patkányok stresszel szembeni ellenálló képességével járt, míg a nagy dózisok expozíciója stressz sebezhetőséggel járt.

Egy másik lehetőség, hogy a korai életkori stressz HPA működésére gyakorolt hatásait az anyai gondozás közvetíti. A patkánykölykök gyakori emberi kezelése anyjuk ápolóbb viselkedését, például nyalogatását és ápolását okozhatja. Az ápoló anyai gondozás viszont legalább két módon javíthatja a HPA működését. Először is, az anyai gondozás kulcsfontosságú a normális stressz hipo-reagálási periódus (SHRP) fenntartásában, amely rágcsálóknál az élet első két hete, amely során a HPA tengely általában nem reagál a stresszre. Az SHRP periódus fenntartása kritikus lehet a HPA kialakulásához, és az anyai szétválasztás rendkívüli stresszje, amely megzavarja az SHRP-t, tartós HPA diszregulációhoz vezethet. Az anyai gondozás egy másik módja befolyásolhatja a HPA szabályozását, ha epigenetikus változásokat okoz az utódokban. Például a fokozott anyai nyalás és ápolás kimutatta, hogy megváltoztatja az adaptív stressz válaszban szerepet játszó glutokortikoid receptor gén expresszióját. Legalább egy humán tanulmány megállapította, hogy az anya és a csecsemő szétválasztásának video-ingereire adott válaszként az anya idegi aktivitási mintázata összefügg a csökkent glükokortikoid receptor génmetilációval a korai életstresszből eredő poszttraumás stressz rendellenességében. Mégis egyértelműen további kutatásokra van szükség annak megállapításához, hogy a generációk közötti állatmodellekben elért eredmények kiterjeszthetők-e az emberekre is. A HPA tengely működését emberben is tanulmányozták. Az egyik ilyen populációban gyakran vizsgált populáció a gyermekkori bántalmazás felnőtt áldozata. A gyermekkori bántalmazás felnőtt áldozatai megnövekedett ACTH-koncentrációt mutattak ki egy pszichoszociális stressz feladatra reagálva az egészséges kontrollokhoz és a depressziós alanyokhoz képest, de nem a gyermekkori bántalmazáshoz.Egy tanulmányban a depresszió nélküli, gyermekkori bántalmazás felnőtt áldozatai mind az exogén CRF-re, mind a normál kortizol-felszabadulásra fokozott ACTH-választ mutatnak. A depressziós gyermekkori bántalmazás felnőtt áldozatai tompa ACTH-választ mutatnak az exogén CRH-ra. A tompa ACTH válasz gyakori a depresszióban, ezért e munka szerzői úgy vélik, hogy ez a minta valószínűleg a résztvevő depressziójának és nem a korai életstressznek való kitettségének tudható be.

Heim és munkatársai azt javasolta, hogy a korai életstressz, például a gyermekkori bántalmazás, a HPA tengely szenzibilizációját indukálhatja, ami különösen megnövekedett idegsejt aktivitást eredményez a stressz okozta CRF felszabadulásra reagálva. Ismétlődő stressz expozíció esetén az érzékenyített HPA tengely továbbra is hiperszekretálja a CRF a hipotalamuszból. Idővel az agyalapi mirigy CRF-receptorai le lesznek szabályozva, depressziós és szorongásos tüneteket okozva. Ez a humán személyeken végzett kutatás összhangban áll a fent tárgyalt állatirodalommal.

A HPA tengelye jelen van a legkorábbi gerinces fajokban, és a kritikus adaptív szerepe miatt az erős pozitív szelekció által továbbra is nagyon konzervált. A HPA tengely programozását erősen befolyásolja a perinatális és a fül fiatalkorú környezet, vagy “korai életkörülmény” Az anyai stressz és a gondozás különbözõ fokai korai életveszélyt jelenthetnek, amely bebizonyosodott, hogy mélyen befolyásolja, ha nem is véglegesen megváltoztatja az utódok stresszét és érzelmi szabályozó rendszereit. Széles körben tanulmányozták állatmodellekben (pl. Nyalás és ápolás / LG patkányokban) kölykök), az anyai gondoskodás következetessége bebizonyosodott, hogy erőteljesen befolyásolja az utódok neurobiológiáját, fiziológiáját és viselkedését. Míg az anyai gondozás javítja a szívreakciót, az alvás / ébrenlét ritmust és a növekedési hormon szekrécióját az újszülöttben, a HPA tengely aktivitását is elnyomja. Ily módon az anyai gondozás negatívan szabályozza az újszülött stresszreakcióját, ezáltal alakítja a későbbi életben a stresszre való hajlamát. Ezek a programozási hatások nem meghatározóak, mivel az a környezet, amelyben az egyén fejlődik, vagy megegyezhet, vagy nem egyezhet a korábbi “s” programozott és genetikailag hajlamos HPA tengely reaktivitással. Habár a HPA tengely elsődleges közvetítői ismertek, a korai élet során a programozás modulálhatóságának pontos mechanizmusa még tisztázatlan. Ezenkívül az evolúciós biológusok vitatják az ilyen programozás pontos adaptív értékét, vagyis azt, hogy a megnövekedett HPA-tengely reaktivitása nagyobb evolúciós alkalmasságot eredményezhet-e.

Különböző hipotéziseket javasoltak, hogy megpróbálják megmagyarázni, hogy a korai életveszély miért eredményezhet a rendkívüli kiszolgáltatottságtól az ellenálló képességig, a későbbi stresszel szemben. A HPA-tengely által előállított glükokortikoidok védelmi vagy káros szerepet tulajdonítanak az egyén genetikai hajlamától, a korai élet környezetének programozási hatásaitól függően, és illeszkednek vagy nem egyeznek meg a posztnatális környezettel. A prediktív adaptációs hipotézis (1), a sérülékenység és a rugalmasság három találatú fogalma (2) és az anyai mediációs hipotézis (3) megkísérli tisztázni, hogy a korai életveszélyek hogyan tudják különböző módon megjósolni a kiszolgáltatottságot vagy a rugalmasságot a későbbi életben tapasztalható jelentős stressz esetén . Ezek a hipotézisek nem zárják ki egymást, inkább szorosan összefüggenek és egyedileg egyediek.

(1) A prediktív adaptációs hipotézis: ez a hipotézis közvetlenül ellentétes a diathesis stressz modelljével, amely azt állítja, hogy a az egész életen át tartó stresszorok a küszöb átlépésekor fokozhatják a pszichopatológia fejlődését. A prediktív adaptáció azt állítja, hogy a korai élettapasztalat epigenetikai változásokat indukál; ezek a változások megjósolják vagy “megadják a színpadot” az adaptív válaszoknak, amelyekre a környezetében szükség lesz. Így, ha egy fejlődő gyermek (azaz magzat az újszülöttig) folyamatos anyai stressznek és alacsony szintű anyai gondozásnak van kitéve (pl. korai életveszélyek), ez programozza a HPA tengelyét arra, hogy jobban reagáljon a stresszre. Ez a programozás megjósolta és potenciálisan adaptív lehet egy nagyon stresszes, bizonytalan környezetben gyermekkorban és későbbi életkorban. Ezen epigenetikus változások kiszámíthatósága azonban nem végleges – elsősorban attól függően, hogy az egyén genetikai és epigenetikusan modulált fenotípusa milyen mértékben illeszkedik vagy “nem egyezik” a környezetével (lásd: Hipotézis (2)).

( 2) A sebezhetőség és az ellenálló képesség háromütemű fogalma: ez a hipotézis azt állítja, hogy egy adott életkörülményen belül a sebezhetőség fokozódhat a folyamatos nehézségekkel való megbirkózás krónikus kudarcával. Alapvetően azt kívánja feltárni, hogy látszólag megkülönböztethetetlennek tűnő körülmények között miért képes az egyén rugalmasan megbirkózni a stresszel, míg egy másik nem csak rosszul, de következésképpen kialakulhat stresszel összefüggő mentális betegség.A három “kronológiai és szinergikus” találat a következő: genetikai hajlam (amely hajlamosítja a magasabb / alacsonyabb HPA-tengely reaktivitását), a korai élet környezete (perinatális – azaz anyai stressz és posztnatális – azaz anyai gondoskodás) és későbbi élet környezet (amely meghatározza az egyezést / nem egyezést, valamint egy ablak a neuroplasztikus változásokra a korai programozás során). (1. ábra) 6 Az illesztés / nem egyezés fogalma központi szerepet játszik ebben az evolúciós hipotézisben. Ebben az összefüggésben azt deríti ki, hogy a korai élet a perinatális és posztnatális periódus evolúciós szempontból választhatja ki. Konkrétan, a HPA-tengely aktiválásának specifikus mintáinak beavatkozásával az egyén jobban felkészülhet arra, hogy megbirkózzon a stresszel járó környezeti nehézségekkel. Ezzel szemben, ha az egyén jelentős korai életkori nehézségek, a megnövekedett HPA-tengely reaktivitása “nem felel meg” egy olyan környezetben, amelyet alacsony stressz jellemez. Ez utóbbi forgatókönyv a korai programozás, a genetikai hajlam és az eltérés következtében kialakuló rossz alkalmazkodást jelentheti. Ez az eltérés akkor megjósolhatja a negatív fejlődési eredményeket, például a későbbi élet pszichopatológiáit.

Végül a HPA tengely megőrzése aláhúzta a gerinces állatok kritikus adaptív szerepét, így a különböző gerinctelen fajok is idővel. A HPA tengely egyértelmű szerepet játszik a kortikoszteroidok előállításában, amelyek az agy fejlődésének számos aspektusát és a környezeti stresszre adott válaszokat szabályozzák. Ezekkel a megállapításokkal az állatmodell-kutatások arra szolgáltak, hogy meghatározzák ezeket a szerepeket – az állatok fejlődésével és az evolúciós alkalmazkodással kapcsolatban. Bizonytalanabb, primitívebb időkben a megnövekedett HPA tengely arra szolgálhatott, hogy megvédje a szervezeteket a ragadozóktól és a szélsőséges környezeti feltételektől, például az időjárástól és a természeti katasztrófáktól, azáltal, hogy ösztönözte a migrációt (azaz menekülést), az energia mozgósítását, a tanulást (a újszerű, veszélyes ingerek), valamint fokozott étvágy a biokémiai energiatárolás iránt. A kortárs társadalomban a HPA tengely kitartása és a korai életkor programozása fontos következményekkel jár a várandós és az új anyák, valamint az egyének számára, akik jelentős korai életproblémákat tapasztalhattak.