Az Angelman-szindróma számos jellemző vonása az UBE3A nevű gén működésének elvesztéséből fakad. Az emberek általában az UBE3A gén egy példányát öröklik minden szülőtől. A gén mindkét példánya be van kapcsolva (aktív) a test számos szövetében. Az agy bizonyos területein azonban csak az a személy anyjától örökölt kópia (az anyai másolat) aktív. Ezt a szülőspecifikus génaktiválást az úgynevezett genomi imprinting jelenség okozza. Ha az UBE3A gén anyai kópiája elvész kromoszóma változás vagy génmutáció miatt, akkor az embernek az agy egyes részein nem lesznek aktív génpéldányai.
Számos különböző genetikai mechanizmus 
inaktiválhatja vagy törölheti az UBE3A gén anyai másolatát. Az Angelman-szindróma legtöbb esete (körülbelül 70 százalék) akkor fordul elő, amikor az anyai 15. kromoszóma ezen gént tartalmazó szegmensét törlik . Más esetekben (kb. 11 százalék) az Angelman-szindrómát az UBE3A gén anyai kópiájának mutációja okozza. 15 apjától (apai példányok) minden szülőtől egy példány helyett. Ezt a jelenséget apai uniparentális disómiának hívják . Az Angelman-szindrómát ritkán okozhatja a transzlokációnak nevezett kromoszóma-átrendeződés, vagy az UBE3A gén aktiválását szabályozó DNS-régió mutációja vagy egyéb hibája is. Ezek a genetikai változások rendellenesen kikapcsolhatják (inaktiválhatják) az UBE3A-t vagy más géneket a 15. kromoszóma anyai kópiájában.
Az Angelman-szindróma okait az érintett személyek 10-15% -ában nem ismerjük. Ezekben az esetekben más géneket vagy kromoszómákat érintő változások felelősek lehetnek a rendellenességért.
Néhány Angelman-szindrómában szenvedő embernél az OCA2 nevű gén elvesztése világos színű hajjal és világos bőrrel jár . Az OCA2 gén a 15. kromoszóma azon szegmensén helyezkedik el, amelyet gyakran törölnek a betegségben szenvedők. Az OCA2 gén elvesztése azonban nem okozza az Angelman-szindróma egyéb jeleit és tüneteit. Az ebből a génből előállított fehérje segít meghatározni a bőr, a haj és a szem színezését (pigmentációját).