A következő gyógyszerek alkalmazása szigorúan ellenjavallt súlyos gyógyszerkölcsönhatások:
Ciszaprid, pimozid, asztemizol és terfenadin
Megemelkedett ciszaprid-szintről számoltak be klaritromicint és ciszapridot egyidejűleg kapó betegeknél. Ez QT-megnyúlást és szívritmuszavarokat eredményezhet, beleértve a kamrai tachycardiát, a kamrai fibrillációt és a torsades de pointes-t. Hasonló hatásokat figyeltek meg azoknál a betegeknél, akik klaritromicint és pimozidot egyidejűleg szedtek (lásd 4.3 pont).
A makrolidokról beszámoltak arról, hogy megváltoztatják a terfenadin metabolizmusát, ami megnövekedett terfenadin szintet eredményez, amely időnként szívritmuszavarokkal, például QT-megnyúlás, kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció és torsades de pointes (lásd 4.3 pont). Egy, 14 egészséges önkéntesnél végzett vizsgálatban a klaritromicin és a terfenadin egyidejű alkalmazása a terfenadin savas metabolitjának szérumszintjének kétszer-háromszoros növekedését és a QT-intervallum meghosszabbodását eredményezte, ami nem vezetett klinikailag kimutatható hatáshoz. Hasonló hatásokat figyeltek meg az asztemizol és más makrolidok egyidejű alkalmazásakor.
Ergotamin / dihidroergotamin
A forgalomba hozatalt követő jelentések azt mutatják, hogy a klaritromicin és az ergotamin vagy a dihidroergotamin együttes alkalmazása akut ergot okoz toxicitás, amelyet érgörcs jellemez, valamint a végtagok és más szövetek, beleértve a központi idegrendszert ischaemia. A klaritromicin és ezek a gyógyszerek egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). 4.3) mivel ezeket a sztatinokat a CYP3A4 nagymértékben metabolizálja, és a klaritromicinnel történő egyidejű kezelés növeli plazmakoncentrációjukat, ami növeli a myopathia, ezen belül a rabdomyolysis kockázatát. Rabdomiolízisről számoltak be azoknál a betegeknél, akik klaritromicint szedtek ezekkel a sztatinokkal. Ha a klaritromicin-kezelést nem lehet elkerülni, a lovastatinnal vagy szimvasztatinnal történő kezelést fel kell függeszteni a kezelés folyamán.
Óvatosan kell eljárni, ha a klaritromicint sztatinokkal együtt írják fel. Olyan helyzetekben, amikor a klaritromicin és a sztatinok egyidejű alkalmazása nem kerülhető el, ajánlott a sztatin legkisebb regisztrált dózisát előírni. Megfontolható egy olyan statin használata, amely nem függ a CYP3A metabolizmusától (pl. Fluvasztatin). A betegeket figyelemmel kell kísérni a myopathia jeleire és tüneteire.
Más gyógyszerek hatása a klaritromicinre
A CYP3A induktoraként alkalmazott gyógyszerek (pl. Rifampicin, fenitoin, karabamazepin, fenobarbitál, St. John Wort) indukálhatja a klaritromicin metabolizmusát. Ez a klaritromicin szubterápiás szintjét eredményezheti, ami csökkent hatékonyságot eredményez. Szükség lehet továbbá a CYP3A induktor plazmaszintjének figyelemmel kísérésére, amely a klaritromicin általi CYP3A gátlás miatt megemelkedhet (lásd még az alkalmazott CYP3A4 inhibitor releváns termékismertetőjét). A rifabutin és klaritromicin egyidejű alkalmazása a rifabutin növekedését és a szérum klaritromicin szintjének csökkenését, valamint az uveitis fokozott kockázatát eredményezte.
A következő gyógyszerekről ismert vagy feltételezhető, hogy befolyásolják a klaritromicin keringő koncentrációját; klaritromicin dózisának módosítása vagy alternatív kezelések mérlegelése lehet szükséges. , a rifabutin és a rifapentin felgyorsíthatja a klaritromicin metabolizmusát és ezáltal csökkentheti a klaritromicin plazmaszintjét, miközben növeli a 14-OH-klaritromicin, egy szintén mikrobiológiailag aktív metabolit szintjét. Mivel a klaritromicin és a 14-OH-klaritromicin mikrobiológiai aktivitása különböző baktériumok esetében eltér, a klaritromicin és az enziminduktorok egyidejű alkalmazása esetén a tervezett terápiás hatás károsodhat.
Etravirin
Klaritromicin az expozíciót csökkentette az etravirin; az aktív metabolit, a 14-OH-klaritromicin koncentrációja azonban megnőtt. Mivel a 14-OH-klaritromicin aktivitása csökkent a Mycobacterium avium-komplex (MAC) ellen, megváltozhat a kórokozóval szembeni általános aktivitás; ezért a klaritromicin alternatíváit mérlegelni kell a MAC kezelésében.
Flukonazol
Napi 200 mg flukonazol és naponta kétszer 500 mg klaritromicin egyidejű alkalmazása 21 egészséges önkéntesnek az átlagos egyensúlyi állapot minimális klaritromicin-koncentrációjának (Cmin) és a a görbe (AUC) 33%, illetve 18%. A 14-OH-klaritromicin aktív metabolit egyensúlyi állapotának koncentrációját a flukonazol egyidejű alkalmazása nem befolyásolta jelentősen. A klaritromicin dózisának módosítása nem szükséges.
Ritonavir
Egy farmakokinetikai vizsgálat kimutatta, hogy nyolc óránként 200 mg ritonavir és 12 óránként 500 mg klaritromicin egyidejű alkalmazása a a klaritromicin metabolizmusa. A klaritromicin Cmax 31% -kal, a Cmin 182% -kal, az AUC pedig 77% -kal nőtt ritonavir egyidejű alkalmazásával. A 14-OH-klaritromicin képződésének lényegében teljes gátlását észlelték. A klaritromicin nagy terápiás ablaka miatt normál vesefunkciójú betegeknél nincs szükség az adag csökkentésére. Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében azonban a következő dózismódosításokat kell fontolóra venni: CLCR 30–60 ml / perc betegeknél a klaritromicin adagját 50% -kal kell csökkenteni. CLCR < 30 ml / perc betegeknél a klaritromicin adagját 75% -kal kell csökkenteni. A klaritromicin napi nagyobb, mint 1 g / nap dózisa nem adható együtt ritonavirral.
Hasonló dózismódosításokat kell fontolóra venni csökkent vesefunkciójú betegeknél, ha a ritonavirt farmakokinetikai fokozóként alkalmazzák más HIV proteáz inhibitorokkal, köztük az atazanavirral. és szakinavir (lásd az alábbi részt: Kétirányú gyógyszerkölcsönhatások).
A klaritromicin hatása más gyógyszerekre
CYP3A-alapú kölcsönhatások
a klaritromicin, amelyről ismert, hogy gátolja a CYP3A-t, és az elsősorban a CYP3A által metabolizált gyógyszer a gyógyszer koncentrációjának emelkedésével járhat, amely növelheti vagy meghosszabbíthatja az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer terápiás és káros hatásait. A klaritromicint körültekintően kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akik más, CYP3A enzim szubsztrátként ismert gyógyszerekkel kapnak kezelést, különösen akkor, ha a CYP3A szubsztrát szűk biztonsági résszel rendelkezik (pl. Karbamazepin) és / vagy a szubsztrátot ez az enzim nagymértékben metabolizálja.
Megfontolandó az adag módosítása, és ha lehetséges, az elsődlegesen a CYP3A által metabolizált gyógyszerek szérumkoncentrációját szorosan ellenőrizni kell azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg klaritromicint kapnak. metabolizálódik ugyanazon CYP3A izozim révén: alprazolám, asztemizol, karbamazepin, cilosztazol, ciszaprid, ciklosporin, dizopiramid, ergot alkaloidok, lovasztatin, metilprednizolon, midazolam, omeprazol, orális antikoagulánsok (pl. warfarin), atipikus quinetipinazinok rifabutin, szildenafil, szimvasztatin, sirolimus, takrolimusz, terfenadin, triazolam és vinblasztin, de ez a lista nem teljes. A citokróm P450 rendszer más izozimjain keresztül hasonló mechanizmusokkal kölcsönhatásba lépő gyógyszerek közé tartozik a fenitoin, a teofillin és a valproát.
Antiaritmiás szerek
A forgalomba hozatalt követően beszámoltak torsades de pointesről, amelyek klaritromicin egyidejű alkalmazásával fordultak elő és kinidin vagy disopiramid. Az elektrokardiogramokat a QT-megnyúlás szempontjából ellenőrizni kell a klaritromicin és ezek a gyógyszerek együttes alkalmazása során. A klaritromicin-terápia során ellenőrizni kell a kinidin és a dizopiramid szérumszintjét.
A forgalomba hozatalt követően beszámoltak hipoglikémiáról klaritromicin és disopiramid egyidejű alkalmazásakor. Ezért a klaritromicin és a dizopiramid egyidejű alkalmazása során ellenőrizni kell a vércukorszintet.
Orális hipoglikémiás szerek / inzulin
Bizonyos hipoglikémiás gyógyszerekkel, például nategliniddel és repagliniddel a CYP3A enzim gátlása a klaritromicin érintett lehet, és egyidejű alkalmazás esetén hipolícémiát okozhat. A glükóz gondos figyelemmel kísérése ajánlott.
Omeprazol
Klaritromicint (500 mg 8 óránként) omeprazollal (napi 40 mg) kombinációban adtak egészséges felnőtteknek. Az omeprazol egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációja nőtt (Cmax, AUC0-24 és t1 / 2 30% -kal, 89% -kal, illetve 34% -kal nőtt), klaritromicin egyidejű alkalmazásával. Az átlagos 24 órás gyomor-pH-érték 5,2 volt, ha az omeprazolt önmagában adták, és 5,7, amikor az omeprazolt klaritromicinnel együtt adták.
Szildenafil, tadalafil és vardenafil
Ezen foszfodiészterázok mindegyike inhibitorokat legalább részben a CYP3A metabolizálja, és a CYP3A gátolható egyidejűleg alkalmazott klaritromicinnel.A klaritromicin szildenafil, tadalafil vagy vardenafil együttes alkalmazása valószínűleg megnövekedett foszfodiészteráz inhibitor expozíciót eredményez. Figyelembe kell venni a szildenafil, tadalafil és vardenafil adagjának csökkentését, ha ezeket a gyógyszereket klaritromicinnel együtt adják.
Teofillin, karbamazepin
A klinikai vizsgálatok eredményei szerint szerény, de statisztikailag szignifikáns (p≤0,05) a keringő teofillin vagy karbamazepin szintjének növekedése, ha ezen gyógyszerek bármelyikét klaritromicinnel együtt adták. Szükség lehet a dózis csökkentésére.
Tolterodin
A tolterodin metabolizmusának elsődleges útja a citokróm P450 (CYP2D6) 2D6 izoformáján keresztül történik. A CYP2D6-mentes populáció egy részében azonban a metabolizmus azonosított útja a CYP3A-n keresztül történik. Ebben a populációs alcsoportban a CYP3A gátlása lényegesen magasabb szérum tolterodin-koncentrációt eredményez. A tolterodin adagjának csökkentésére lehet szükség CYP3A-gátlók, például klaritromicin jelenlétében a gyenge CYP2D6 metabolizáló populációban.
Triazolobenzodiazepinek (pl. Alprazolam, midazolam, triazolam)
Midazolam klaritromicin tablettákkal (naponta kétszer 500 mg) együtt adták, a midazolám AUC-értéke 2,7-szeresére emelkedett a midazolám intravénás beadása után, és 7-szeresére. Kerülni kell az orális midazolám és klaritromicin egyidejű alkalmazását. Ha intravénás midazolámot klaritromicinnel együtt adnak, a beteget szorosan figyelemmel kell kísérni az adag módosítása érdekében. Ugyanezeket az óvintézkedéseket kell alkalmazni más benzodiazepinekre is, amelyeket a CYP3A metabolizál, beleértve a triazolamot és az alprazolamot is.
Azoknál a benzodiazepineknél, amelyek eliminációja nem függ a CYP3A-tól (temazepam, nitrazepam, lorazepam), a klaritromicinnel klinikailag fontos kölcsönhatás nem valószínű.
A forgalomba hozatalt követően beszámoltak a gyógyszerkölcsönhatások és központi idegrendszeri (CNS) hatások (pl. aluszékonyság és zavartság) klaritromicin és triazolám együttes alkalmazásával. Javasolt a páciens monitorozása a megnövekedett központi idegrendszeri farmakológiai hatások miatt.
Egyéb gyógyszerkölcsönhatások
Aminoglikozidok
Óvatosan kell eljárni a klaritromicin más ototoxikus gyógyszerekkel, különösen a aminoglikozidokkal. Lásd: 4.4
Kolkicin
A kolkicin a CYP3A és az efflux transzporter, a P-glikoprotein (Pgp) szubsztrátja. A klaritromicin és más makrolidok ismerten gátolják a CYP3A-t és a Pgp-t. A klaritromicin és a kolchicin együttes alkalmazásakor a Pgp és / vagy CYP3A klaritromicin általi gátlása fokozott kolchicin-expozícióhoz vezethet (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Digoxin
Digoxinról azt gondolják, hogy hogy a kiáramló transzporter, a P-glikoprotein (Pgp) szubsztrátja legyen. A klaritromicinről ismert, hogy gátolja a Pgp-t. A klaritromicin és a digoxin együttes alkalmazásakor a Pgp klaritromicin általi gátlása fokozott digoxin-expozícióhoz vezethet. A klaritromicint és digoxint egyidejűleg kezelő betegeknél emelkedett digoxin-szérumkoncentrációról számoltak be a forgalomba hozatalt követő megfigyelés során is. Néhány beteg klinikai tüneteket mutatott, amelyek összhangban állnak a digoxin toxicitással, beleértve a potenciálisan halálos aritmiákat is. A digoxin szérumkoncentrációját gondosan ellenőrizni kell, miközben a betegek digoxint és klaritromicint kapnak egyidejűleg.
Zidovudin
A klaritromicin tabletták és a zidovudin egyidejű orális beadása HIV-fertőzött felnőtt betegeknél csökkenhet az állandó -állapotú zidovudin-koncentrációk. Mivel úgy tűnik, hogy a klaritromicin zavarja az egyidejűleg alkalmazott orális zidovudin felszívódását, ezt a kölcsönhatást nagymértékben elkerülhetjük, ha a klaritromicin és a zidovudin dózisait elosztjuk, hogy 4 órás intervallum legyen az egyes gyógyszerek között. Úgy tűnik, hogy ez a kölcsönhatás nem fordul elő HIV fertőzött gyermekekben, akik klaritromicin szuszpenziót szednek zidovudinnal vagy dideoxi-kinozinnal. Ez a kölcsönhatás nem valószínű, ha a klaritromicint intravénás infúzióban adják be. metabolizálja a CYP3A (pl. fenitoin és valproát). Klaritromicinnel egyidejűleg alkalmazva ezeknek a gyógyszereknek ajánlott a szérumszint meghatározása. Megnövekedett szérumszintekről számoltak be.
Kétirányú gyógyszerkölcsönhatások
Atazanavir
Mind a klaritromicin, mind az atazanavir a CYP3A szubsztrátja és inhibitora, és bizonyíték van a kétirányú gyógyszerkölcsönhatás. A klaritromicin (naponta kétszer 500 mg) és az atazanavir (napi egyszeri 400 mg) együttes alkalmazása a klaritromicin expozíciójának kétszeres növekedését és a 14-OH-klaritromicin expozíciójának 70% -os csökkenését, a klaritromicin 28% -os növekedését eredményezte. az atazanavir AUC-értéke.A klaritromicin nagy terápiás ablaka miatt normál vesefunkciójú betegeknél nincs szükség az adag csökkentésére. Közepes vesefunkciójú betegeknél (kreatinin-clearance 30–60 ml / perc) a klaritromicin adagját 50% -kal kell csökkenteni. A kreatinin-clearance < 30 ml / perc betegeknél a klaritromicin adagját 75% -kal kell csökkenteni megfelelő klaritromicin készítmény alkalmazásával.
A klaritromicin napi 1000 mg-nál nagyobb dózisa nem adható együtt proteáz inhibitorokkal.
Kalciumcsatorna-blokkolók
Óvatosan kell eljárni az egyidejű alkalmazás esetén. a CYP3A4 által metabolizált klaritromicin és kalciumcsatorna-blokkolók (pl. verapamil, amlodipin, diltiazem) hipotenzió kockázata miatt. Az interakció miatt a klaritromicin, valamint a kalciumcsatorna-blokkolók plazmakoncentrációja növekedhet. Hipotenziót, bradyarrhythmiákat és tejsavas acidózist figyeltek meg azoknál a betegeknél, akik klaritromicint és verapamilt egyidejűleg szedtek. A klaritromicin növelheti az itrakonazol plazmaszintjét, míg az itrakonazol a klaritromicin plazmaszintjét. Az itrakonazolt és klaritromicint egyidejűleg szedő betegeket szorosan ellenőrizni kell a megnövekedett vagy elhúzódó farmakológiai hatás jelei vagy tünetei szempontjából.
Szakinavir
Mind a klaritromicin, mind a szakvinavir a CYP3A szubsztrátja és inhibitora, és kétirányú gyógyszerkölcsönhatás bizonyítéka. Klaritromicin (naponta kétszer 500 mg) és szakvinavir (lágy zselatin kapszula, naponta háromszor 1200 mg) egyidejű alkalmazása 12 egészséges önkéntesnek a szakinavir egyensúlyi állapotú AUC és Cmax értékét eredményezte, amelyek 177% -kal és 187% -kal voltak magasabbak, mint a önmagában szakinavir. A klaritromicin AUC és Cmax értéke körülbelül 40% -kal magasabb volt, mint a kizárólag klaritromicin esetében tapasztalt értékek. Nincs szükség dózismódosításra, ha a két gyógyszert korlátozott ideig adják együtt a vizsgált dózisokban / készítményekben. A lágy zselatin kapszula készítményt alkalmazó gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokból származó megfigyelések nem feltétlenül reprezentatívak a szakinavir kemény zselatin kapszula alkalmazásakor tapasztalt hatásokkal szemben. A önmagában szakinavirral végzett gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatok megfigyelései nem feltétlenül reprezentatívak a szakinavir / ritonavir kezelés során tapasztalt hatásokkal szemben. A szakvinavir és ritonavir együttes alkalmazásakor mérlegelni kell a ritonavir klaritromicinre gyakorolt lehetséges hatásait