Las hipótesis del origen de la frase incluyen la Naturalis Historia de Plinio el Viejo, en relación con el descubrimiento de una receta para un antídoto contra un veneno. En el antídoto, uno de los ingredientes era un grano de sal. Por tanto, las amenazas relacionadas con el veneno debían tomarse «con un grano de sal» y, por lo tanto, con menos seriedad.
La frase cum grano salis («con un grano de sal») no es lo que escribió Plinio. Está construido según la gramática de los idiomas europeos modernos en lugar del latín clásico. Las palabras reales de Plinio fueron addito salis grano («después de haber agregado un grano de sal»).
Un relato alternativo dice que el general romano Pompeyo creía que podía hacerse inmune al veneno ingiriendo pequeñas cantidades de varios venenos, y tomó este tratamiento con un grano de sal para ayudarlo a tragar el veneno. En esta versión, la sal no es el antídoto. Se tomó simplemente para ayudar a tragar el veneno.
La frase se dice «con una pizca de sal» en inglés británico y «con un grano de sal» en inglés americano.