Plusieurs changements génétiques ont été trouvés pour augmenter le risque de SJS / TEN en réponse à des facteurs déclenchants tels que médicaments. La plupart de ces changements se produisent dans des gènes impliqués dans le fonctionnement normal du système immunitaire.
Les variations génétiques les plus fortement associées au SJS / TEN se produisent dans le gène HLA-B. Ce gène fait partie dune famille de gènes appelée complexe dantigène leucocytaire humain (HLA) 
. Le complexe HLA aide le système immunitaire à distinguer les propres protéines du corps des protéines fabriquées par des envahisseurs étrangers (tels que des virus et des bactéries). Le gène HLA-B a de nombreuses variations normales, permettant au système immunitaire de chaque personne de réagir à un large gamme de protéines étrangères. Certaines variations de ce gène surviennent beaucoup plus souvent chez les personnes atteintes de SJS / TEN que chez les personnes non atteintes.
Des études suggèrent que les variations du gène HLA-B associées à SJS / TEN provoquent une réaction anormale du système immunitaire à certains médicaments. Dans un processus mal compris, le médicament amène les cellules immunitaires appelées cellules T cytotoxiques et cellules tueuses naturelles (NK) à libérer une substance appelée granulysine qui détruit les cellules de la peau et muqueuses. La mort de ces cellules provoque la formation de cloques et la desquamation qui sont caractéristiques du SJS / TEN.
Des variations dans plusieurs autres gènes HLA et non-HLA ont également été étudiées comme facteurs de risque potentiels de SJS / TEN. Cependant, la plupart des personnes présentant des variations génétiques qui augmentent le risque de SJS / TEN ne développent jamais la maladie, même si elles sont exposées à des médicaments qui peuvent la déclencher. Les chercheurs pensent que des facteurs génétiques et non génétiques supplémentaires, dont beaucoup sont inconnus, jouent probablement un rôle dans le développement du SJS / TEN chez un individu particulier.
Les médicaments les plus fréquemment associés au SJS / TEN comprennent plusieurs médicaments qui sont utilisé pour traiter les crises (en particulier la carbamazépine, la lamotrigine et la phénytoïne); lallopurinol, qui est utilisé pour traiter les calculs rénaux et une forme darthrite appelée goutte; une classe dantibiotiques appelés sulfamides; la névirapine, qui est utilisée pour traiter linfection par le VIH; et un type danti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) appelés oxicams. Dautres facteurs peuvent également déclencher le SJS / TEN. En particulier, ces réactions cutanées sont survenues chez des personnes atteintes dune forme inhabituelle de pneumonie causée par une infection à Mycoplasma pneumoniae et chez des personnes atteintes dinfections virales, y compris le cytomégalovirus. Les chercheurs soupçonnent quune combinaison dinfections et de médicaments pourrait contribuer à la maladie chez certaines personnes. Dans de nombreux cas, aucun déclencheur définitif pour le SJS / TEN dun individu nest jamais découvert.