De nombreuses caractéristiques du syndrome dAngelman résultent de la perte de fonction dun gène appelé UBE3A. Les gens héritent normalement dune copie du gène UBE3A de chaque parent. Les deux copies de ce gène sont activées (actives) dans de nombreux tissus du corps. Dans certaines zones du cerveau, cependant, seule la copie héritée de la mère dune personne (la copie maternelle) est active. Cette activation génique spécifique aux parents est causée par un phénomène appelé empreinte génomique. Si la copie maternelle du gène UBE3A est perdue à cause dun changement chromosomique ou dune mutation génétique, une personne naura pas de copies actives du gène dans certaines parties du cerveau.
Plusieurs mécanismes génétiques différents 
peut désactiver ou supprimer la copie maternelle du gène UBE3A. La plupart des cas de syndrome dAngelman (environ 70 pour cent) surviennent lorsquun segment du chromosome maternel 15 contenant ce gène est supprimé . Dans dautres cas (environ 11 pour cent), le syndrome dAngelman est causé par une mutation dans la copie maternelle du gène UBE3A.
Dans un petit pourcentage de cas, le syndrome dAngelman survient lorsquune personne hérite de deux copies du chromosome 15 de son père (copies paternelles) au lieu dune copie de chaque parent. Ce phénomène est appelé disomie uniparentale paternelle . Rarement, le syndrome dAngelman peut également être causé par un réarrangement chromosomique appelé translocation, ou par une mutation ou un autre défaut dans la région de lADN qui contrôle lactivation du gène UBE3A. Ces changements génétiques peuvent anormalement désactiver (inactiver) UBE3A ou dautres gènes sur la copie maternelle du chromosome 15.
Les causes du syndrome dAngelman sont inconnues chez 10 à 15% des personnes atteintes. Des changements impliquant dautres gènes ou chromosomes peuvent être responsables du trouble dans ces cas.
Chez certaines personnes atteintes du syndrome dAngelman, la perte dun gène appelé OCA2 est associée à des cheveux clairs et à une peau claire . Le gène OCA2 est situé sur le segment du chromosome 15 qui est souvent supprimé chez les personnes atteintes de ce trouble. Cependant, la perte du gène OCA2 ne provoque pas les autres signes et symptômes du syndrome dAngelman. La protéine produite à partir de ce gène aide à déterminer la coloration (pigmentation) de la peau, des cheveux et des yeux.